中醫(yī)藥治療特發(fā)性肺纖維化研究進(jìn)展

林詠梅 肖勇洪

摘要?現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對特發(fā)性肺纖維化（IPF）的治療缺乏有效藥物及良好的治療方案，而近年研究顯示中醫(yī)藥治療IPF具有良好的療效及安全性，現(xiàn)代研究證實(shí)中醫(yī)藥治療特發(fā)性肺纖維化具有一定療效及優(yōu)勢。雖目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)缺乏治療IPF的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但在快速改善急性期癥狀等方面具有明顯優(yōu)勢，故中西醫(yī)結(jié)合治療IPF已成為當(dāng)前最佳方案。

關(guān)鍵詞?特發(fā)性肺纖維化;中醫(yī)藥;研究進(jìn)展;綜述

Abstract?Modern medicine lacks effective drugs to treat idiopathic pulmonary fibrosis.Modern studies have confirmed that traditional Chinese medicine（TCM）has certain curative effects and advantages in treating idiopathic pulmonary fibrosis.The theoretical research，clinical research and experimental research progress of TCM treatment of idiopathic pulmonary fibrosis are summarized，and the direction and purpose of in-depth research are discussed.

Keywords?Pulmonary fibrosis; Traditional Chinese medicine; Research progress; Review

中圖分類號：R242文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.21.029

特發(fā)性肺纖維化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF）以呼吸困難和進(jìn)行性肺功能惡化為主要臨床表現(xiàn)，局限于肺部的慢性進(jìn)行性纖維化性間質(zhì)性肺炎為主要病理特征。美國胸科協(xié)會/歐洲呼吸協(xié)會/日本呼吸協(xié)會/拉丁美洲胸科協(xié)會（ATS/ERS/JRS/ALAT）于2011年聯(lián)合頒布的指南提示其主要治療手段為肺移植，常用藥物有糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素A、秋水仙堿、吡非尼酮等，但藥物治療IPF的有效性均缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù);ATS/ERS/JRS/ALAT于2015年和2018年對指南進(jìn)行了更新，亦只是討論并更新IPF的診斷標(biāo)準(zhǔn)，提出制定個(gè)體化診斷方案的建議，并未提供支持或反對聯(lián)合治療用藥方案或序貫治療的建議[1-3]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對IPF的治療缺乏有效藥物及良好的治療方案，而近年研究顯示中醫(yī)藥治療IPF具有良好的療效及安全性，故綜述中醫(yī)藥治療IPF研究進(jìn)展，以期為臨床及進(jìn)一步科研提供參考。

1?IPF的理論研究

1.1?病名研究?中醫(yī)古籍未見IPF的病名記載，但據(jù)其臨床特征，可將其歸屬于“肺痹”“肺痿”等病范疇。“肺痹”之名首見于《素問·痹論》，其記載：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也……皮痹不已，復(fù)感于邪，內(nèi)舍于肺……肺痹者，煩滿喘而嘔……其入藏者死，其留連筋骨間者疼久，其留皮膚間者易已”?；菊撌隽朔伪缘牟∫虿C(jī)及臨床特點(diǎn)，且提示肺痹治療困難、預(yù)后較差;“肺痿”之論首見于《金匱要略·肺痿肺癰咳嗽上氣病脈證治》，其記載：“問曰：熱在上焦者，因咳為肺萎……師曰：或從汗出，或從嘔吐，或從消渴，小便利數(shù)，或從便難，又被快藥下利，重亡津液，故得之。曰：寸口脈數(shù)，其人咳，口中反有濁唾涎沫者何？師曰：為肺痿之病……脈數(shù)虛者為肺萎”。并提出陰液虧耗乃肺痿發(fā)生的根本原因，以咳吐濁唾涎沫為主要臨床表現(xiàn)。近代醫(yī)家基本認(rèn)同以上病名，部分學(xué)者據(jù)IPF病程進(jìn)展特點(diǎn)，將其分階段命名，亦有一定可取性。如楊淦等[4]據(jù)IPF臨床特點(diǎn)，認(rèn)為早期、急性發(fā)作期IPF屬于肺痹，晚期、緩解期則歸于肺痿。崔云等[5]認(rèn)為肺痹以邪實(shí)為主，久則因?qū)嵵绿?，可逐漸向肺痿演變，且在一定條件下肺痹與肺痿可相互影響，互患為病。

1.2?病因病機(jī)研究?IPF病因病機(jī)及病位復(fù)雜，現(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)識尚未統(tǒng)一，多認(rèn)為病因?yàn)橥庑扒忠u、七情內(nèi)傷、房勞傷腎或久病失治，病機(jī)集中于虛、邪、痰、瘀之論，亦有提及肺絡(luò)痹阻、伏邪致病者，病位涉及肺、脾、腎等臟。IPF多屬本虛標(biāo)實(shí)，其病位在肺，涉及脾、腎，病因以外感六淫或毒邪傷肺為主[6]。張心月[7]認(rèn)為IPF多因先天稟賦不足，肺腎失養(yǎng)，復(fù)感外邪，氣血痹阻肺絡(luò)，而發(fā)為本病。楊永剛[8]則認(rèn)為IPF久病可產(chǎn)生痰、瘀、毒等病理產(chǎn)物，以瘀為關(guān)鍵，瘀滯日久導(dǎo)致肺痿遷延不愈。IPF的發(fā)生以正虛為基礎(chǔ)，外感為誘因，內(nèi)外合邪形成瘀血痰濁，痹阻肺絡(luò)為特點(diǎn)[9]。IPF以肺氣虧虛、肺絡(luò)痹阻、痰瘀互阻為基本病機(jī)[10]。IPF具有起病隱匿，進(jìn)展緩慢，且時(shí)有復(fù)作、纏綿難愈等特點(diǎn)，與“伏邪”致病的認(rèn)識相合?！胺翁摻j(luò)瘀”是IPF基本病機(jī)，通過細(xì)胞信號傳導(dǎo)機(jī)制障礙、肺上皮細(xì)胞缺失塌陷、脂質(zhì)過氧化等氧化應(yīng)激病理機(jī)制損傷肺部屏障系統(tǒng)，導(dǎo)致IPF的發(fā)病，肺虛絡(luò)瘀的病機(jī)理論與氧化應(yīng)激病理機(jī)制，貫穿于IPF病程始終[11-12]。

2?臨床研究

2.1?復(fù)方內(nèi)服?久病易致肺脾腎虧虛，釀痰生瘀，痰瘀互結(jié)于肺絡(luò)，最終導(dǎo)致氣虛血瘀、痰瘀痹阻的基本改變，且呈虛實(shí)夾雜、本虛標(biāo)實(shí)之勢，故IPF的中醫(yī)藥診療應(yīng)重視益氣養(yǎng)陰、活血通絡(luò)藥的運(yùn)用，胡夢娟和陳煒[13]亦提出“補(bǔ)氣、養(yǎng)陰、活血”為IPF的治療大法。

相關(guān)內(nèi)服方藥研究多集中于此，稍總結(jié)簡介如下。季坤等[14]采用自身前后對照研究方法，予以20例肺腎不足、氣虛血瘀證IPF服用肺痿沖劑（西洋參、三七、山萸肉等）治療6個(gè)月，結(jié)果提示在改善患者臨床癥狀、提高生命質(zhì)量等方面，具有良好療效。袁成波等[15]將72例IPF患者隨機(jī)分為觀察組與對照組，觀察組予助陽通痹顆粒（鹿茸、當(dāng)歸、人參等），對照組予以潑尼松及N-乙酰半胱氨酸，結(jié)果顯示觀察組在改善咳嗽、喘促氣短等癥狀及有效率等方面優(yōu)于對照組（P<0.05）。

2.2?內(nèi)外合治?外治法是中醫(yī)藥特色診療手段之一，主要通過局部針灸或用藥以達(dá)到治療目的，其療效明顯，且具有良好的經(jīng)濟(jì)效益等優(yōu)勢?，F(xiàn)代研究亦證實(shí)內(nèi)外合治能提高臨床療效，激素加用中藥、針灸聯(lián)合治療在臨床療效及肺功能改善等方面均優(yōu)于激素組[12]。

2.3?中西醫(yī)結(jié)合?將傳統(tǒng)的中醫(yī)藥與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)結(jié)合，可有效提高臨床療效，目前國內(nèi)治療IPF亦以此類研究居多，且顯示出較好的臨床療效[16]。張韜等[17]將96例IPF患者隨機(jī)分為對照組和觀察組，對照組予以N-乙酰半胱氨酸膠囊口服，觀察組加用復(fù)方葛根芩連湯，觀察3個(gè)月后結(jié)果顯示，觀察組在有效率、肺功能改善等方面均優(yōu)于對照組（P<0.05）。李寧等[18]研究發(fā)現(xiàn)肺痿沖劑（西洋參、三七等）在改善癥狀及肺功能等方面具有良好療效，可能與降低IPF患者血清腦尿鈉肽水平有關(guān)。彭艷芳等[19]將50例IPF患者隨機(jī)分為觀察組和對照組，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用芪歸方，結(jié)果提示芪歸方聯(lián)合潑尼松治療可有效降低IPF患者炎性反應(yīng)遞質(zhì)水平，提高運(yùn)動(dòng)耐力和生命質(zhì)量。

3?實(shí)驗(yàn)研究

3.1?復(fù)方研究?復(fù)方是中醫(yī)藥診療疾病的主要手段，治療IPF的復(fù)方研究，涉及自擬方和補(bǔ)陽還五湯、養(yǎng)陰清肺湯、麥門冬湯、右歸飲等經(jīng)典方劑。20%補(bǔ)陽還五湯含藥血清具有較好的抗肺纖維化作用，可能與抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）/Smad/ERK信號通路中Smad3、ERK1/2蛋白等關(guān)鍵細(xì)胞因子的表達(dá)有關(guān)[20]。邱岳等[21]發(fā)現(xiàn)右歸飲可能通過降低PGE2水平、抑制病灶EP2的表達(dá)及增加EP3陽性的巨噬細(xì)胞，而達(dá)到抗肺纖維化作用。劉銳等[22]研究結(jié)果提示麥門冬湯改善肺纖維化的重要機(jī)制可能與促進(jìn)綠色熒光蛋白（GFP）-骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSC）向肺泡上皮細(xì)胞分化相關(guān)。顧燕蘭[23]研究結(jié)果提示養(yǎng)陰清肺湯能通過下調(diào)TGF-β1的表達(dá)減輕IPF模型大鼠的癥狀。

3.2?單藥研究?IPF以成纖維細(xì)胞集聚轉(zhuǎn)化及細(xì)胞外基質(zhì)的過度沉積等為基本病理特點(diǎn)，血小板衍生生長因子可以促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞分裂增殖、成纖維細(xì)胞增殖等，參與IPF發(fā)生發(fā)展過程，現(xiàn)代藥理研究亦顯示益氣活血化瘀類單藥具有良好的抗IPF作用[24]。欒智華等[25]采用小鼠腹腔注射黃芪糖蛋白（HQGP），結(jié)果提示HQGP可能通過降低TGF-β1表達(dá)，而發(fā)揮抑制小鼠IPF的發(fā)展。張娟娟等[26]研究發(fā)現(xiàn)川芎嗪減輕大鼠IPF和炎性反應(yīng)，可能與抑制PI3K/AKT/mTOR信號通路活化有關(guān)。彭艷芳等[27]用造模大鼠行病理觀察并檢測相應(yīng)指標(biāo)，結(jié)果提示紫檀芪可能通過調(diào)控核因子-κB/TGF-β1/smad3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白表達(dá)，而發(fā)揮抗大鼠IPF作用。潘玲等[28]總結(jié)發(fā)現(xiàn)諸多實(shí)驗(yàn)表明銀杏葉提取物通過改善氧化應(yīng)激、調(diào)控細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)及MMP-9/TIMP-1系統(tǒng)平衡、抑制細(xì)胞凋亡等途徑，而達(dá)到抗大鼠纖維化作用目的，且安全性高。陳冰等[29]采用經(jīng)氣管注入博萊霉素（BLM）法誘發(fā)大鼠IPF模型，以研究滇龍血竭對IPF大鼠IL-2、IL-5的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)滇龍血竭可抑制大鼠IL-2表達(dá)水平（P<0.01）、上調(diào)IL-5表達(dá)水平（P<0.01），以減緩實(shí)驗(yàn)性大鼠IPF進(jìn)程。張心月等[30]采用大鼠相應(yīng)藥物灌胃，觀察肺組織的病理變化并檢測相應(yīng)指標(biāo)，結(jié)果提示連翹、麥冬抑制IPF的機(jī)制，可能與調(diào)節(jié)大鼠肺組織基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）和TIMP-1的合成及分泌有關(guān)。欒智華等[31]用120只小鼠通過腹腔注射給藥后檢測肺系數(shù)、TGF-β1等，結(jié)果提示紅花注射液能降低肺組織TGF-β1蛋白表達(dá)以抑制IPF。

4?總結(jié)

綜上所述，中醫(yī)學(xué)雖未明確記載IPF之病名，但對其相關(guān)論述頗多，具有豐富的認(rèn)識及治療經(jīng)驗(yàn);將其分階段命名（早期、急性發(fā)作期為肺痹，晚期、緩解期則歸肺痿），具有一定參考性和實(shí)用性;病因病機(jī)方面雖未明確統(tǒng)一，但正虛邪襲，肺絡(luò)痹阻，以致痰瘀等病理產(chǎn)物形成，而導(dǎo)致發(fā)病的認(rèn)識趨于統(tǒng)一。臨床觀察及實(shí)驗(yàn)室研究均證實(shí)中醫(yī)藥在改善IPF癥狀、延長生存期等方面的有效性，雖目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)缺乏治療IPF的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但在快速改善急性期癥狀等方面具有明顯優(yōu)勢，故中西醫(yī)結(jié)合治療IPF已成為我國當(dāng)前最佳方案。

中藥復(fù)方及單藥治療IPF的臨床觀察文獻(xiàn)較豐富，實(shí)驗(yàn)研究已涉及細(xì)胞等水平，凸顯出相關(guān)研究緊扣醫(yī)學(xué)前沿的趨勢，豐富了中醫(yī)藥治療IPF的現(xiàn)代科學(xué)內(nèi)涵。但實(shí)驗(yàn)研究存在動(dòng)物造模方法不統(tǒng)一、低水平重復(fù)研究居多、作用機(jī)制不明確、指標(biāo)缺乏特異性等缺陷，且中醫(yī)治則治法及中藥配伍的現(xiàn)代研究內(nèi)涵較為缺乏，臨床觀察文獻(xiàn)缺乏盲法應(yīng)用，科研設(shè)計(jì)欠完善，多中心、大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)研究數(shù)據(jù)尚未涉及。后續(xù)實(shí)驗(yàn)研究當(dāng)在完善動(dòng)物模型標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，把握研究動(dòng)態(tài)，選取最新、公認(rèn)的研究指標(biāo)，針對相關(guān)作用機(jī)制逐個(gè)突破，并重視中醫(yī)基礎(chǔ)理論方面現(xiàn)代化內(nèi)涵的研究;臨床觀察方面當(dāng)注重科研設(shè)計(jì)及盲法的應(yīng)用，并盡可能完善RCT研究，補(bǔ)充中醫(yī)藥治療IPF的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，以加快中醫(yī)藥走向世界的步伐。

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（2019-04-14收稿?責(zé)任編輯：楊覺雄）