扶正祛風(fēng)方治療特發(fā)性膜性腎病的臨床觀察

蔡倩 王志英 郭曉媛 謝璇 白東海 王暴魁

摘要?目的：探討扶正祛風(fēng)方治療特發(fā)性膜性腎病療效。方法：選取2017年4月至2019年1月北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院收治的特發(fā)性膜性腎病患者86例進行回顧性分析，按照治療方法不同分為對照組和觀察組，每組43例，對照組常規(guī)西醫(yī)治療，觀察組加扶正祛風(fēng)方，均治療6個月，觀察2組患者治療前、完成治療后腎功能、血脂、凝血功能、免疫功能、氧化應(yīng)激變化并比臨床療效。結(jié)果：1）治療后2組患者24 h尿蛋白定量（24 h-UTP）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、血管性血友病因子（vWF）、E-選擇素（CD62E）、血小板計數(shù)（PLT）、CD8+較治療前下降，白蛋白（ALB）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醇（MDA）、凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）、CD4+、CD4+/CD8+較治療前升高（P<0.05），且觀察組優(yōu)于對照組（P>0.05），而2組患者治療后血清肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。2）觀察組臨床控制率、總有效率為37.21%、88.37%，高于對照組的20.93%、74.42%，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：扶正祛風(fēng)方可抑制尿蛋白形成，改善腎臟微循環(huán)，提高免疫功能，從而提高特發(fā)性膜性腎病療效。

關(guān)鍵詞?扶正祛風(fēng)方;特發(fā)性膜性腎病;腎功能;24 h尿蛋白;氧化應(yīng)激;凝血功能;免疫功能;療效

Abstract?Objective：To explore the efficacy of Fuzheng Qufeng Formula in the treatment of idiopathic membranous nephropathy.Methods：A total of 86 patients with idiopathic membranous nephropathy were randomly divided into control group（n=43）and observation group（n=43）.The control group was treated with routine Western medicine，and the observation group was treated with Fuzheng Qufeng Formula for 6 months.The changes of renal function，blood lipid，blood coagulation，immune function and oxidative stress were observed and compared between the 2 groups before and after treatment.Results：1）After treatment，24-hour urinary protein quantity（24 h-UTP），total cholesterol（TC），triglyceride（TG），von Willebrand factor（vWF），E-selectin（CD62E），platelet count（PLT）and CD8+ decreased in both groups.Albumin（ALB），superoxide dismutase（SOD），propylene glycol（MDA），prothrombin time（PT），thrombin time（TT），CD4+ and CD4+/CD8+ were significantly higher than those before treatment，and the observation group was superior to the control group（P> 0.05）.There was no significant difference in serum creatinine（Scr）and urea nitrogen（BUN）between the 2 groups after treatment.2）The clinical control rate and total effective rate in the observation group were 37.21% and 88.37%，which were significantly higher than those in the control group（20.93% and 74.42%）.The difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Fuzheng Qufeng Formula can inhibit the formation of urinary protein，improve renal microcirculation and immune function，so as to improve the curative effect of idiopathic membranous nephropathy.

Keywords?Fuzheng Qufeng Formula; Idiopathic membranous nephropathy; Renal function; 24-hour urinary protein; Oxidative stress; Coagulation function; Immune function; Therapeutic effect

中圖分類號：R256.5;R259文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.21.018

特發(fā)性膜性腎?。↖diopathic Membranous Nephropathy，IMN）是腎病綜合征最常見病理類型之一，特征性病理改變?yōu)閺浡阅I小球基底膜增厚伴上皮下免疫復(fù)合物沉積，病因未明的膜性腎病稱為IMN。IMN好發(fā)于40～50歲男性[1]，其確切發(fā)病機制不明確，主要是足細胞上致病抗原和循環(huán)抗體結(jié)合形成原位免疫復(fù)合物，免疫復(fù)合物形成通過補體激活，導(dǎo)致膜攻擊復(fù)合物產(chǎn)生，引起一系列炎性反應(yīng)因子激活最終導(dǎo)致腎小球濾過屏障及腎小管間質(zhì)損傷，產(chǎn)生蛋白尿。IMN發(fā)病隱匿，往往體檢中發(fā)現(xiàn)，10%～20%患者表現(xiàn)為無癥狀性蛋白尿，70%～80%患者發(fā)病時就表現(xiàn)為腎病綜合征，部分患者伴有高血壓、鏡下血尿[2]。治療主要包括免疫治療和非免疫治療，如合理飲食，控制高血壓，使用糖皮質(zhì)激素、烷化劑減少蛋白尿，減少并發(fā)癥，減輕藥物不良反應(yīng)，長期保護腎功能，延緩腎功能惡化。但療效甚微，難以改善病情進展[3]。而中醫(yī)辨證論治、整體觀念，可多靶點和依據(jù)個體化治療，根據(jù)水腫、大量蛋白尿?qū)⒋瞬w屬為水腫范疇，為本虛標實證，本為脾虛則精微敷布失常，固攝不能，腎虛則封藏失用，精微外漏，發(fā)為蛋白尿。標為水濕、濕熱、瘀血等邪氣侵襲腎臟，又風(fēng)為百病之長，風(fēng)邪致病迅速，變化多端，風(fēng)性開泄，致使水濕氣化，精微不固，出現(xiàn)水腫、蛋白尿[4]。在治療上宜扶正祛風(fēng)化濕。本次研究采用扶正祛風(fēng)方治療IMN取得較好結(jié)果，現(xiàn)報道如下。

1?資料與方法

1.1?一般資料?選取2017年4月至2019年1月北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院收治的特發(fā)性膜性腎病患者86例進行回顧性分析，按照治療方法不同分為對照組和觀察組，每組43例，對照組中男27例，女16例，平均年齡（47.24±3.13）歲、平均病程（3.34±1.34）年、平均尿蛋白（4.22±0.45）g/24 h、平均中醫(yī)癥狀積分（23.42±2.45）分、伴隨癥狀構(gòu)成：高血壓35例，血尿32例，低蛋白27例，高脂血癥20例。觀察組中男28例，女15例，平均年齡（47.22±3.12）歲、平均病程（3.32±1.32）年、平均尿蛋白（4.21±0.43）g/24 h、平均中醫(yī)癥狀積分（23.41±2.43）分、伴隨癥狀構(gòu)成：高血壓36例，血尿33例，低蛋白28例，高脂血癥21例。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準實施（倫理審批號：2017年第5號）。

1.2?診斷標準?西醫(yī)診斷標準參考《腎臟病學(xué)》制定標準[5]，即病理檢查經(jīng)電鏡、免疫熒光明確。免疫熒光主要以IgG4和補體C3呈顆粒狀，高強度沿腎小球毛細血管壁沉積。電鏡為Ⅱ-Ⅲ期，Ⅱ期為腎小球上皮細胞大量沉積電子致密物，GBM存在釘突狀增生，伴足細胞突彌漫融合;Ⅲ期為GBM內(nèi)大量電子致密物沉積，周圍大量增生和系膜質(zhì)增生，伴足細胞足突彌漫融合。中醫(yī)診斷標準參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]進行，辨證為水腫，證型為脾腎氣虛證。主癥為腰棘酸痛，神疲乏力，伴水腫，尿頻或夜尿多，納少或腹脹;次癥為大便溏稀，舌質(zhì)淡紅，苔薄白，脈細。

1.3?納入標準?1）性別不限，年齡40～50歲;2）符合以上診斷標準，病史資料完整;3）曾服用激素或免疫抑制藥物史，已停藥6個月以上;4）均簽署知情同意書，有良好依從性，存在嚴重高血壓、冠心病、感染、電解質(zhì)紊亂等已得到有效控制者;5）無腎功能損害者。

1.4?排除標準?1）合并血栓栓塞、腦、心臟等原發(fā)性疾病者;2）迅速進展性膜性腎病以及伴有IgA腎病的膜性腎病;3）繼發(fā)性因素如乙肝、腫瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等造成者;4）妊娠或哺乳期婦女，過敏體質(zhì)不能配合調(diào)查問卷，精神障礙者。

1.5?脫落與剔除標準?1）隨訪中資料缺項>20%;2）治療期間病情不穩(wěn)定需使用免疫抑制劑或增加劑量者;3）中途自行停藥或另服其他藥物者。

1.6?治療方法?對照組常規(guī)西醫(yī)治療，囑低鹽（<3 g/d）、低脂（植物油為主）、高蛋白飲食，保證每日蛋白在0.8～1 g/（kg·d），服藥期間忌食辛辣刺激生冷食物以及海鮮、燒烤類食物，避免感染、勞累等加重病情。并予降壓、降脂、利尿消腫、控制感染等治療。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用扶正祛風(fēng)方，藥物組成為生黃芪30 g、穿山龍20 g、牛膝15 g，另隨癥加減，水腫明顯加車前子、澤瀉各15 g;腰痛明顯加桑寄生、杜仲各15 g;血壓高加夏枯草、鉤藤、石決明各10 g;嘔吐納呆加蘇葉、藿香各15 g;腎陰虛加杜仲、枸杞各10 g;睡眠欠佳加合歡皮、酸棗仁、茯神各10 g;血瘀加三棱、莪術(shù)、丹參各15 g;鏡下血尿加生地榆、白茅根各10 g;水濕加蒼術(shù)、豬苓各10 g，以上藥物水煎煮，取汁300 mL，每日1劑，早晚各1次，2組患者均連續(xù)治療6個月。

1.7?觀察指標?1）觀察2組患者治療前、完成治療后24 h尿蛋白定量（24 h-UTP）、白蛋白（ALB）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、血清肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）變化并比較。2）觀察2組患者治療前、完成治療后氧化應(yīng)激指標變化并比較。3）觀察2組患者治療前、完成治療后凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）、血小板計數(shù)（PLT）變化并比較。4）觀察2組患者治療前、完成治療后免疫功能CD4+、CD8+、CD4+/CD8+變化并比較。

1.8?療效判定標準?以24 h尿蛋白定量減少為標準，臨床控制為24 h尿蛋白定量恢復(fù)正常;顯效為24 h尿蛋白定量減少≥40%;有效為24 h尿蛋白定量減少<40%;無效為24 h尿蛋白定量無減少或增加[8]。

1.9?統(tǒng)計學(xué)方法?采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，用t檢驗;計數(shù)資料用例（%）表示，進行χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2?結(jié)果

2.1?2組患者腎功能、血脂比較?2組患者治療前各指標比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），完成治療后2組患者24 h-UTP、TC、TG較治療前比較均顯著下降，ALB較治療前均顯著升高（P<0.05），且觀察組優(yōu)于對照組（P>0.05），而2組患者治療前、完成治療后Scr、BUN比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2?2組患者氧化應(yīng)激指標比較?2組患者治療前各指標比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），完成治療后2組患者CD62E、vWF較治療前顯著下降，SOD、MDA較治療前顯著升高（P<0.05），且觀察組優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表2。

2.3?2組患者凝血功能指標比較?2組患者治療前各指標比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），完成治療后2組患者PLT較治療前顯著下降，TT、PT較治療前顯著升高（P<0.05），且觀察組優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表3。

2.4?2組患者免疫功能指標比較?2組患者治療前各指標比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），完成治療后2組患者CD8+較治療前顯著下降，CD4+、CD4+/CD8+顯著升高（P<0.05），且觀察組優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表4。

2.5?2組患者療效比較?觀察組臨床控制率、總有效率為37.21%、88.37%，顯著高于對照組的20.93%、74.42%，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

3?討論

IMN目前多數(shù)報道認為其發(fā)病是免疫球蛋白G和腎小球足細胞基底膜抗原結(jié)合，形成免疫復(fù)合物沉積在腎小球基底膜上皮細胞下，導(dǎo)致腎小球基底膜彌漫性增厚，足細胞損傷脫落，導(dǎo)致腎小球濾過屏障破壞，引起蛋白尿，另外IMN體內(nèi)凝血功能紊亂，患者體內(nèi)呈高凝狀態(tài)，患者容易形成血栓并發(fā)癥[9]。故在治療上宜減輕蛋白尿，改善腎臟血液微循環(huán)。

扶正祛風(fēng)方由生黃芪、牛膝、穿山龍組成，生黃芪性甘溫，具有補氣健脾、利尿消腫、益衛(wèi)固表作用，IMN臨床有疲乏無力、水腫等癥狀，生黃芪可減輕以上癥狀[10]?，F(xiàn)代藥理學(xué)認為，生黃芪有雙向免疫調(diào)節(jié)作用，可減少腎小球免疫損傷，保護腎小球濾過屏障，也能擴張血管改善微循環(huán)，減輕脂質(zhì)沉積清除過氧化物酶促進基底膜修復(fù)[11]。有報道稱，生黃芪能保護足細胞完整性，保護腎小球濾過屏障，減少蛋白尿產(chǎn)生，降低血脂和抗血小板聚集，能改善血流動力學(xué)[12]。穿山龍味苦，微寒，歸肺肝經(jīng)，具有祛風(fēng)濕、舒筋活絡(luò)作用[13]，現(xiàn)代藥理學(xué)認為，該藥物主要成分為甾體皂苷類，能抑制細胞和體液免疫，增強吞噬細胞吞噬作用，抑制炎性遞質(zhì)釋放，發(fā)揮抗炎、抗過敏和免疫調(diào)節(jié)作用[14]。有研究指出，穿山龍性純厚，力專攻捷能祛風(fēng)除濕，且有補虛作用，能守能走，能補能通，補中有走，走中帶補，能補虛通絡(luò)，消除蛋白尿和水腫[15]。牛膝味苦，性甘酸，歸肝腎經(jīng)，具有活血通經(jīng)、補益肝腎、強筋健骨、利水通淋、引火下行?，F(xiàn)代藥理學(xué)認為，牛膝中甾酮、多糖能免疫抑制，牛膝多糖對T細胞、自然殺傷細胞有活性誘導(dǎo)免疫因子高表達，提高機體免疫力[16]。且該藥能改善血液微循環(huán)，降低血栓形成風(fēng)險性。雖然該方藥物少，但諸藥相輔相成，井然有序。生黃芪補氣健脾、大補脾胃之氣，減少精微外漏。而IMN存在高凝狀態(tài)，風(fēng)邪侵入血脈能阻滯血流通暢，輕滯血，重則瘀，配伍牛膝能活血化瘀，補益之效能氣旺血行，瘀去絡(luò)通;又穿山龍祛風(fēng)除濕，能補能通，能守能走，祛除腎臟之風(fēng)邪。全方扶正祛風(fēng)并重，兼活血化瘀、清利濕熱，改善氣血循環(huán)，不傷正且無“閉門留寇”之嫌[17]。

SOD是酶抗氧化系統(tǒng)成員，是生物體內(nèi)重要的抗氧化酶之一，能消除生物體在新陳代謝過程中產(chǎn)生的有害物質(zhì)，其高低和炎性反應(yīng)、腫瘤、衰老和血液系統(tǒng)疾病等關(guān)系密切，在維持機體正常生理代謝過程中發(fā)揮重要作用[18]。MDA是自由基作用于細胞膜脂質(zhì)，發(fā)生過氧化反應(yīng)終產(chǎn)物，其產(chǎn)生能加劇細胞膜損傷，在一定程度上其能反映細胞膜受損、脂質(zhì)過氧化程度。CD62E遞質(zhì)白細胞、血小板和內(nèi)皮細胞之間黏附，當內(nèi)皮細胞受到炎性反應(yīng)遞質(zhì)刺激時會合成釋放入血形成可溶性E選擇素，增加內(nèi)皮細胞活化[19]。vWF是血管內(nèi)皮細胞合成一種糖蛋白，血管內(nèi)皮細胞受損時，細胞形態(tài)改變，通透性增加，細胞收縮，細胞表面皺褶，儲藏于胞內(nèi)的vWF大量移至細胞表面，釋放入血，介導(dǎo)血小板黏附、聚集，和凝血Ⅷ因子結(jié)合抑制降解，達到止血和促進血栓形成目的[20]。

結(jié)果顯示，扶正祛風(fēng)方輔助后，IMN患者在凝血功能TT、PT上均顯著延長，和報道結(jié)論一致，這和活血化瘀中藥能改善微循環(huán)有關(guān)，而IMN最易造成凝血功能障礙，形成血栓，故在一定程度上提高療效。另外CD8+顯著下降，CD4+、CD4+/CD8+顯著升高，這說明該方法能提高機體免疫力，這和黃芪功效緊密相關(guān)，具有雙向免疫調(diào)節(jié)作用。其中最突出的是治療6個月后Scr、BUN差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，這一方面說明扶正祛風(fēng)方對腎功能無明顯影響性，安全性高，另外一方面在24 h-UTP、TC、TG上顯著下降，ALB顯著提高，這和該方劑中藥物能顯著減少腎小球免疫損傷，保護腎小球濾過屏障有關(guān)，這點和張小敏等[21]報道結(jié)論是一致的，佐證了中醫(yī)藥安全性高，能全面調(diào)節(jié)機體，注重整體觀念，雖然該方劑藥物組成少，但配伍嚴瑾，恰到好處，能顯著改善IMN預(yù)后。

參考文獻

[1]婁成利，徐業(yè)，黃科，等.健脾益氣清熱活血法聯(lián)合不同免疫抑制劑治療IMN臨床療效及安全性評估[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2019，57（9）：124-127，130.

[2]王亨，王鳳萍.他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療特發(fā)性膜性腎病的效果及對尿蛋白水平的影響[J].臨床醫(yī)學(xué)研究與實踐，2019，4（9）：54-56.

[3]王丹.加減補陽還五湯治療特發(fā)性膜性腎病的療效觀察[J].中國衛(wèi)生標準管理，2019，10（5）：80-82.

[4]趙智敏.補氣活血護腎方合他克莫司對IMN的臨床治療效果及不良反應(yīng)分析[J].中西醫(yī)結(jié)合心血管?。ㄟB續(xù)型電子期刊），2019，7（6）：158-159.

[5]王海燕.腎臟病學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：1032-1034.

[6]國家中醫(yī)藥管理局.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：157-159.

[7]謝潛紅.雷公藤多苷和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合低分子肝素治療特發(fā)性膜性腎病的臨床效果觀察[J].臨床合理用藥雜志，2019，12（17）：55-56.

[8]薛丕良，牛雯穎，李麗琦，等.雷公藤多苷聯(lián)合小劑量激素治療特發(fā)性膜性腎病的前瞻性對照研究[J].世界中醫(yī)藥，2019，14（3）：666-669.

[9]劉學(xué)永，車玉靜，李靜華，等.化痰祛瘀湯用于脾腎陽虛型特發(fā)性膜性腎病的療效評價[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2018，37（12）：28-29.

[10]李超.中醫(yī)治療特發(fā)性膜性腎病探討[J].中醫(yī)學(xué)報，2018，33（12）：2370-2373.

[11]李超，王春花，朱鶯.用慢腎康顆粒對30例濕瘀互結(jié)型特發(fā)性膜性腎病患者進行治療的效果探究[J].當代醫(yī)藥論叢，2018，16（22）：170-172.

[12]孫廣宇.扶正祛風(fēng)方對膜性腎病大鼠足細胞的保護研究[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2018.

[13]蔡月茹.扶正祛風(fēng)方治療膜性腎病大鼠的實驗研究[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2017.

[14]盧安明.扶正祛風(fēng)方及其聯(lián)合ACEI/ARB治療特發(fā)性膜性腎病蛋白尿的療效初探[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2016.

[15]王志英.“扶正祛風(fēng)方”治療特發(fā)性膜性腎病臨床觀察[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2015.

[16]崔靜.扶正祛風(fēng)方治療原發(fā)性腎小球疾病蛋白尿的臨床研究[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2014.

[17]郭曉媛，蔡月茹，孫廣宇，等.扶正祛風(fēng)方對膜性腎病大鼠蛋白尿及腎臟病理改變的影響[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2018，24（1）：136-141.

[18]劉慧珍.特發(fā)性膜性腎病患者血清氧化應(yīng)激與內(nèi)皮細胞損傷因子的檢測及臨床意義[D].南寧：廣西醫(yī)科大學(xué)，2019.

[19]崔紅云.環(huán)孢素A聯(lián)合甲潑尼龍對特發(fā)性膜性腎病患者腎功能、免疫功能與心理應(yīng)激狀態(tài)的影響[J].實用臨床醫(yī)學(xué)，2018，19（10）：20-22，57.

[20]朱可慶，王瑩，葛國軍，等.五酯膠囊對難治性腎病綜合征患者他克莫司血藥濃度及肝腎功能的影響[J].中國醫(yī)藥，2020，15（5）：726-729.

[21]張小敏，王曉星，涂元寶，等.補氣活血顆粒對特發(fā)性膜性腎病患者的治療作用及其外周血T細胞亞群的影響[J].中醫(yī)藥臨床雜志，2018，30（8）：1505-1507.

（2019-08-30收稿?責(zé)任編輯：王明）