注射用丹參多酚酸鹽輔助治療高血壓的臨床觀察

唐金玲 王麗 田長富

摘要?目的：分析注射用丹參多酚酸鹽輔助治療高血壓患者的臨床療效，并探究其可能的機(jī)制。方法：選取2017年1月至2018年5月昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院老年病科收治的高血壓患者86例作為研究對象，隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組43例。2組患者均予以高血壓常規(guī)治療，觀察組在此基礎(chǔ)上輔以注射用丹參多酚酸鹽，比較2組血壓控制效果、治療前后血壓變化水平、肱動(dòng)脈內(nèi)徑、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和安全性的差異。結(jié)果：觀察組血壓控制有效率高于對照組（98.67%比81.40%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），2組治療后收縮壓、舒張壓水平均低于治療前，且觀察組較對照組降低明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。2組治療前后肱動(dòng)脈內(nèi)徑比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。2組治療后內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）數(shù)量、增殖細(xì)胞、遷移細(xì)胞、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）及一氧化氮（NO）均較治療前均明顯提升，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。2組不良反應(yīng)的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：高血壓患者常規(guī)治療輔以注射用丹參多酚酸鹽療效確切，可改善血管內(nèi)皮功能，且無明顯的不良反應(yīng)。

關(guān)鍵詞?高血壓;注射用丹參多酚酸鹽;血管內(nèi)皮祖細(xì)胞;一氧化氮;血管內(nèi)皮生長因子;臨床療效;肱動(dòng)脈內(nèi)徑;不良反應(yīng)

Abstract?Objective：To analyze the clinical effects of injection of Salvia Miltiorrhiza Polyphenolate in adjuvant treatment of hypertensive patients and explore its possible mechanism.Methods：A total of 86 patients with hypertension admitted to Department of Geriatrics，Yan′an Hospital Affiliated to Kunming Medical University from January 2017 to May 2018 were selected as the research objects，and were randomly divided into a control group and a study group，with 43 cases in each group.Both groups of patients were given routine treatment of hypertension.On the basis of this，the study group was supplemented with Salvia Miltiorrhiza Polyphenolate for injection.The blood pressure control effect，blood pressure change level before and after treatment，brachial artery inner diameter，laboratory test results and safety were compared between the 2 groups.Results：The total effective rate of blood pressure control in the study group was higher than that in the control group（98.67% vs 81.40%）.After treatment，the systolic and diastolic blood pressure levels of the 2 groups were lower than those in the treatment group，and the study group was significantly lower than the control group.The difference was significant（All P<0.05）.The diameter of brachial artery before and after treatment was not different between the 2 groups（P>0.05）.After treatment，the number of endothelial progenitor cells，proliferating cells，migrating cells，nitric oxide，vascular endothelial growth factor，MDA，and SOD were significantly increased，and the study group was higher than the control group（both P<0.05）.There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the 2 groups（P>0.05）.Conclusion：The routine treatment of hypertensive patients supplemented with Salvia Miltiorrhiza Polyphenolate for injection has definite curative effect，can improve vascular endothelial function，and has no obvious adverse reactions，which is worth of being optimized.

Keywords?Hypertension; Salvia Miltiorrhiza Polyphenolate for injection; Endothelial progenitor cells; Nitric oxide; Vascular endothelial growth factor; Clinical efficacy; Radial artery diameter; Adverse reaction

中圖分類號：R283;R541.4文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.21.022

作為常見的心血管系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病，高血壓（Hypertension，HP）的發(fā)生和多種因素有關(guān)，包括個(gè)體生活習(xí)慣、飲食結(jié)構(gòu)、活動(dòng)情況等。目前，高血壓已被證實(shí)是大部分心血管疾病發(fā)生的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，因血管長期處于高壓狀態(tài)下，易導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞再生能力下降，彈性減弱，管腔狹窄，供血能力降低，進(jìn)而造成靶器官心、腦、腎的器質(zhì)性及功能性損傷，誘發(fā)相關(guān)疾病[1]。自1997年發(fā)現(xiàn)骨髓和外周血中存在內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞一內(nèi)皮祖細(xì)胞（Endothelial Progenitor Cells，EPC），及其與高血壓之間密切關(guān)系以來，引起了臨床對高血壓患者內(nèi)皮祖細(xì)胞的高度關(guān)注，在治療高血壓的藥品研發(fā)工作中，引入了內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量、功能相關(guān)指標(biāo)作為療效觀察指標(biāo)[2]。中重度高血壓患者需要長期藥物治療，目前治療高血壓的西藥不良反應(yīng)較大，長期服用的依從性難以保證[3]。近年來，中醫(yī)藥及其有效部位、單體因不良反應(yīng)率低，在治療慢性疾病方面獲得醫(yī)患青睞[4]。注射用丹參多酚酸鹽是中藥丹參中提取精制的中成藥制劑，治療心血管疾病療效確切[5]。本研究采用注射液丹參多酚酸鹽輔助降壓藥物治療中度高血壓患者，觀察其對患者外周血內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量、分泌VEGF、NO等的影響，探討可能的療效機(jī)制，以完善丹參多酚酸鹽制劑治療高血壓患者方案。

1?資料與方法

1.1?一般資料?選取2017年1月至2018年5月昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院老年病科收治的高血壓患者86例作為研究對象，隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組43例。2組一股資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理，且與醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)基本原則相符合（倫理審批號：2017-0103號）。

1.2?診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1?西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)?符合1999年WHO制定的高血壓診治指南中高血壓Ⅱ期診斷標(biāo)準(zhǔn)：1）SBP160～179 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），或DBP100～109 mm Hg，2）并符合以下中的至少一項(xiàng)者：a.影像檢查下見左室肥大，b.眼底動(dòng)脈變窄，c.尿蛋白或血漿肌酐濃度輕微升高;d.超聲或X線下可見動(dòng)脈粥樣斑塊。

1.2.2?中醫(yī)診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)?安排高年資中醫(yī)師結(jié)合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]相關(guān)內(nèi)容，對眩暈的診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)予以診斷，即中醫(yī)眩暈診斷標(biāo)準(zhǔn)：頭暈?zāi)垦?，視物旋轉(zhuǎn)，輕者閉目即止，重者如坐車船，甚則仆倒;可伴惡心嘔吐，眼球震顫，耳鳴耳聾，汗出，面色蒼白等;慢性起病逐漸加重，或急性起病，或反復(fù)發(fā)作。中醫(yī)證型：肝火亢盛、陰虛陽亢、陰陽兩虛、痰濕壅盛。

1.3?納入標(biāo)準(zhǔn)?1）神志清楚，配合良好;2）符合上述提到的西醫(yī)、中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);3）年齡18～65歲;4）近期（14 d以內(nèi)）未接受降壓藥治療;5）與藥物保守治療指征相符，且無藥物過敏史;6）知曉研究，自愿參加。

1.4?排除標(biāo)準(zhǔn)?1）存在認(rèn)知、理解及表達(dá)障礙;2）繼發(fā)性高血壓;3）合并惡性腫瘤、肝腎功能不全、消化/呼吸系統(tǒng)疾病;4）妊娠/哺乳女性。

1.5?剔除與脫落標(biāo)準(zhǔn)?1）受檢者未完成既定治療方案;2）用藥期間，因嚴(yán)重不良事件及特殊生理變化而影響治療進(jìn)展;3）因個(gè)人原因而主動(dòng)退出研究試驗(yàn)，或失訪;4）隨訪資料收集不完善。

1.6?治療方法

確定2組入院后，立即進(jìn)行健康宣傳，包括規(guī)律作息、清淡低鹽飲食、適量運(yùn)動(dòng)、肥胖者減重等生活習(xí)慣，與此同時(shí)，囑咐患者睡前口服80 mg纈沙坦膠囊（北京諾華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040217），8 mg/d，如果血壓不能得到有效控制者，日劑量可增加至160 mg，或加用利尿劑，連服4周。

觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，再予以注射用丹參多酚酸鹽（上海綠谷制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20050248）治療，取本品1支，溶解于250 mL葡萄糖注射液中，靜脈滴注，1次/d，連續(xù)治療4周。

1.7?觀察指標(biāo)

評估2組治療后的臨床療效，以及用藥期間的不良反應(yīng)。與此同時(shí)，比較、分析2組治療前后血壓水平（舒張壓、收縮壓），以及外周血EPCs數(shù)量、增殖細(xì)胞、遷移細(xì)胞變化情況、外周血EPCs分泌功能變化等。每月復(fù)查1次患者血尿常規(guī)、生化檢查，重點(diǎn)觀察血常規(guī)、肝腎功變化，確定2組在整個(gè)用藥期間有無不良反應(yīng)，包括惡心、腹瀉、背痛、食欲下降、肝損傷、頭暈頭痛等。

1.7.1?外周血內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）數(shù)量、增殖細(xì)胞、遷移細(xì)胞檢測?采集2組治療前后空腹靜脈血，置于肝素抗凝管中，F(xiàn)icoll-Pague離心后取中間層單個(gè)核細(xì)胞層，EGM-2培養(yǎng)基培養(yǎng)1周，成為貼壁細(xì)胞。取部分貼壁細(xì)胞于Lac-LDL培養(yǎng)液中孵育1 h，經(jīng)多聚甲醛固定，再置于Lectin抗體溶液中孵育1 h，于熒光顯微鏡下觀察拍片，紅綠雙染色細(xì)胞為內(nèi)皮祖細(xì)胞，隨機(jī)選取3個(gè)視野計(jì)數(shù)內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量。取部分貼壁細(xì)胞置于胰消化酶中消化VEGF的DMEM培養(yǎng)基置于Boyden小室的下室，消化后的貼壁細(xì)胞置于上室，培養(yǎng)24 h，刮去未遷移細(xì)胞，甲醛固定，Giemsa染色，顯微鏡下計(jì)數(shù)遷移細(xì)胞數(shù)量。貼壁細(xì)胞經(jīng)消化后，懸浮于DMEM培養(yǎng)液中，將相同數(shù)量的組內(nèi)皮細(xì)胞接種到被人纖維連接蛋白96包被的培養(yǎng)孔內(nèi)，加MTT培養(yǎng)4 h后取下層溶液加二甲基亞砜充分振搖，于酶標(biāo)儀490 nm處測定A值，計(jì)算內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖能力。

1.7.2?外周血EPCs分泌血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）及一氧化氮（NO）檢測?采集2組治療前后空腹靜脈血，離心處理后留取上層血清，經(jīng)EGM-2-MV培養(yǎng)基繼續(xù)培養(yǎng)12 h，取部分培養(yǎng)細(xì)胞經(jīng)20%濃度患者血清培養(yǎng)24 h，采用黃嘌呤氧化法測定上清液中超氧化物歧化酶（SOD）活力，采用比色法及試劑盒（Biovision公司）測定血清NO水平;采用酶聯(lián)免疫法及試劑盒（Biorbyt公司）測定血清VEGF水平。注意整個(gè)操作均嚴(yán)格按照試劑盒說明書，以保證測定結(jié)果的準(zhǔn)確性。

1.7.3?血壓控制相關(guān)指標(biāo)比較?患者治療前后，由經(jīng)培訓(xùn)的檢測人員對患者的舒張壓、收縮壓和肱動(dòng)脈內(nèi)徑進(jìn)行測定，治療前后測定時(shí)間±0.5 h內(nèi)，連續(xù)測定3次，取平均值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

1.8?療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參加過培訓(xùn)醫(yī)師結(jié)合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，評估患者治療4周后的臨床療效，如下：1）顯效：舒張壓下降≥10 mm Hg，且恢復(fù)至正常水平，或舒張壓下降≥20 mm Hg;2）有效：舒張壓下降不足10 mm Hg，但恢復(fù)正常水平，或收縮壓下降≥30 mm Hg;3）無效：血壓無明顯改變，未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)者。治療有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.9?統(tǒng)計(jì)學(xué)方法?采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，行χ2檢驗(yàn)，等級計(jì)數(shù)資料行秩和檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，行t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2?結(jié)果

2.1?2組患者高血壓控制療效比較?治療1個(gè)療程后，觀察組血壓控制總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.2?2組患者血壓變化及肱動(dòng)脈內(nèi)徑比較?2組患者治療前的SBP、DBP、肱動(dòng)脈內(nèi)徑比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但治療后SBP、DBP、肱動(dòng)脈內(nèi)徑明顯低于治療前，且觀察組降低幅度相對明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.3?2組患者治療前后EPCs數(shù)量、增殖細(xì)胞、遷移細(xì)胞變化比較?2組患者治療前EPCs數(shù)量、增殖細(xì)胞、遷移細(xì)胞差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但2組治療后EPCs數(shù)量、增殖細(xì)胞、遷移細(xì)胞較治療前增加，且觀察組增加幅度較顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.4?2組患者EPCs分泌功能相關(guān)指標(biāo)變化比較?2組患者治療前NO、VEGF、MDA、SOD等指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但2組治療后的上述指標(biāo)增加幅度高于治療前，且觀察組較明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

2.5?2組患者用藥安全性比較?用藥期間，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表6。

3?討論

各種原因?qū)е碌难軗p傷是高血壓并發(fā)多種心血管疾病的病理基礎(chǔ)。血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙與高血壓兩者之間存在相互影響、相互促進(jìn)關(guān)系，其中血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙參與高血壓的發(fā)生、發(fā)展過程，而高血壓又促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙加重，最終造成重塑的心肌缺血，進(jìn)而引發(fā)一系列心血管事件[8-9]。自內(nèi)皮祖細(xì)胞成功分離后，內(nèi)皮祖細(xì)胞相關(guān)藥物制劑成為心腦血管病藥物研究熱點(diǎn)，其通過刺激血管形成達(dá)到減緩心血管疾病恢復(fù)、促進(jìn)新生血管和再內(nèi)皮化的目的。目前臨床研究顯示，大部分降壓藥物對內(nèi)皮祖細(xì)胞的理化性質(zhì)具有正性調(diào)節(jié)作用，達(dá)到治療疾病的目的[10]。

丹參作為臨床治療心腦血管疾病的經(jīng)典中藥，性苦、微寒，功效為活血祛瘀、通經(jīng)止痛、清心除煩、涼血消癰。臨床用于胸痹心痛，脘腹脅痛，瘕瘕積聚，熱痹疼痛，心煩不眠，月經(jīng)不調(diào)，痛經(jīng)經(jīng)閉，瘡瘍腫等多種疾病[11]。目前丹參是我國深度開發(fā)較為成功的中藥材品種，其有效部位以脂溶性的二萜醌類化合物和水溶性的酚酸類化合物為主。注射用丹參多酚酸鹽屬水溶性酚酸類化合物。現(xiàn)代藥理研究顯示，丹參具有多種藥理活性如抗氧化、抗炎、抗感染、抗內(nèi)毒素、擴(kuò)張血管、抗動(dòng)脈粥樣硬化、改善微循環(huán)、保肝、抗腫瘤等[12-14]。注射用丹參多酚酸鹽主要成分為丹參乙酸鎂，還含有一定量的紫草酸鎂、紫草酸鉀、丹參素鉀、迷迭香酸鈉、異丹參乙酸二鉀等[15]。臨床階段的藥效研究顯示，丹參多酚酸鹽可有效保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，抑制氧化應(yīng)激和血栓形成，廣泛應(yīng)用于不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死、慢性阻塞性肺病、糖尿病腎病的治療[16]。近年來，臨床對其進(jìn)行臨床應(yīng)用擴(kuò)展，發(fā)現(xiàn)丹參多酚酸鹽對高血壓患者治療也獲得不錯(cuò)效果，其藥理機(jī)制可能與其對血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)有關(guān)[17]。

本研究采用注射用丹參多酚酸鹽輔助纈沙坦對Ⅱ期高血壓患者進(jìn)行治療，觀察對患者外周血內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量、分泌功能的影響，探討其療效機(jī)制是否與對內(nèi)皮祖細(xì)胞生物活性的調(diào)節(jié)有關(guān)。結(jié)果顯示，較之于僅采用纈沙坦治療的患者，其有效增加了患者外周血內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量及內(nèi)皮祖細(xì)胞的遷移能力、增殖能力，從而提升了內(nèi)皮祖細(xì)胞分泌相關(guān)氧化應(yīng)激物質(zhì)NO、MDA、SOD的作用，促進(jìn)了血管內(nèi)皮生長因子的增加，從而促進(jìn)受損血管修復(fù)，使患者血壓得到有效控制。內(nèi)皮祖細(xì)胞，是血管內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞，常常在血管病理狀態(tài)下，從骨髓遷移到外周血，并且參與損傷血管的修復(fù)過程[18]。其修復(fù)血管的能力主要體現(xiàn)在祖細(xì)胞數(shù)量、遷移能力、增殖能力，數(shù)量越多、遷移、增殖能力越強(qiáng)，其修復(fù)血管功能越強(qiáng)。體內(nèi)外試驗(yàn)顯示，內(nèi)皮祖細(xì)胞具有分泌VEGF、NO的功能，而VEGF是血管修復(fù)的重要因子。NO具有抗氧化作用，對疏通血管、促進(jìn)血液循環(huán)、防止血小板凝聚等多種功能，是臨床多種血管疾病的標(biāo)志物[19-20]。MDA、SOD均為氧化應(yīng)激標(biāo)志物，是血管性疾病標(biāo)志物。注射液丹參多酚酸鹽可能通過改善患者外周血內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量、分泌功能，達(dá)到修復(fù)血管、控制血壓的治療效果。

綜上所述，注射用丹參多酚酸鹽輔助治療高血壓患者的血壓控制效果十分顯著，一方面增加患者血管內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量、分泌功能，改善血管內(nèi)皮功能，另一方面能夠減少藥物相關(guān)不良反應(yīng)，進(jìn)而提高患者臨床用藥安全性，改善預(yù)后，提高機(jī)體健康水平。

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（2019-04-09收稿?責(zé)任編輯：楊覺雄）