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    蛋白質(zhì)翻譯后修飾在眼科疾病中的研究進(jìn)展△

    2022-11-27 02:10:22茆馨木張國偉袁玉蓉管懷進(jìn)
    眼科新進(jìn)展 2022年5期
    關(guān)鍵詞:殘基泛素糖基化

    茆馨木 張國偉 袁玉蓉 管懷進(jìn)

    基因表達(dá)是利用遺傳信息合成具有功能的基因產(chǎn)物,并最終調(diào)控細(xì)胞功能的過程。蛋白質(zhì)作為生物系統(tǒng)的功能性產(chǎn)物,是所有下游生化途徑的直接和關(guān)鍵參與者。從基因組到蛋白質(zhì)組,生物復(fù)雜性明顯增加,而正是蛋白質(zhì)翻譯后修飾(PTM)導(dǎo)致了這一變化。PTM是蛋白質(zhì)生物合成中的關(guān)鍵步驟,官能團(tuán)的添加、折疊或去除均會導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能的急劇改變[1],進(jìn)而影響疾病的發(fā)生發(fā)展。

    PTM是指蛋白質(zhì)在RNA翻譯后進(jìn)行的一系列共價修飾,是蛋白質(zhì)生物合成中的關(guān)鍵步驟。目前已知的PTM有四百多種[2],糖基化、泛素化、磷酸化和乙?;禽^為常見的類型,而一些其他類型的PTM,如腺苷酸化,則很少被報道。PTM幾乎影響細(xì)胞生物學(xué)的各個方面,對于理解生物學(xué)和病理學(xué)機(jī)制具有重要意義。

    1 PTM的類型及意義

    1.1 磷酸化磷酸化是一個磷酸基團(tuán)從5’-三磷酸腺苷或5’-三磷酸鳥苷的γ位點(diǎn)轉(zhuǎn)移到一個底物蛋白質(zhì)分子的氨基酸殘基側(cè)鏈的過程,這一過程由蛋白激酶催化[1]。磷酸化是研究最廣泛的PTM,因?yàn)樗鼜V泛參與細(xì)胞功能。例如,它可以激活或抑制各種酶或受體,從而調(diào)節(jié)不同的信號通路,控制細(xì)胞的新陳代謝、生長和分化、免疫反應(yīng)和細(xì)胞凋亡[3]。真核蛋白的磷酸化最常發(fā)生在絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸殘基上,介導(dǎo)參與細(xì)胞分化和增殖的眾多信號網(wǎng)絡(luò)的活性[4]。與此同時,在細(xì)菌、真菌和植物中發(fā)現(xiàn)了組氨酸、半胱氨酸和天冬氨酸殘基的磷酸化,并可作為雙組分和多組分磷酸信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的一部分[5-6]。此外,目前已有研究證明,組氨酸的磷酸化能夠參與真核細(xì)胞中代謝信號通路的調(diào)節(jié)[7]。

    1.2 糖基化糖基化是在糖基轉(zhuǎn)移酶作用下將糖轉(zhuǎn)移至蛋白質(zhì),和蛋白質(zhì)上的氨基酸殘基形成糖苷鍵的過程。蛋白質(zhì)經(jīng)過糖基化作用,形成糖蛋白。糖基化對蛋白有著重要的修飾作用,有調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)功能的作用[8]。糖基化可以分為四大類,包括N-糖基化、O-糖基化、C-甘露糖基化和糖基磷脂酰肌醇(GPI)錨定。N-糖基化是指低聚糖附著在分泌蛋白或膜結(jié)合蛋白的天冬氨酸殘基上,主要發(fā)生在真核細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。類似的結(jié)合發(fā)生在高爾基體、細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中的各種糖、絲氨酸和蘇氨酸殘基之間者,則被稱為O-糖基化[9]。C-甘露糖基化是指甘露寡糖通過碳-碳鍵加到氨基酸序列的第一個色氨酸殘基上。GPI錨定則是蛋白質(zhì)的C-端與位于質(zhì)膜外側(cè)的膜磷脂中糖脂部分的共價連接。糖基化不僅極大地提高了機(jī)體蛋白質(zhì)組的多樣性,而且對蛋白質(zhì)的功能、穩(wěn)定性和亞細(xì)胞定位等有著重要的影響[8]。此外,還原糖與蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸之間發(fā)生非酶促反應(yīng)的過程,則被稱為非酶糖基化(NEG),又稱美拉德反應(yīng)。NEG的最終產(chǎn)物被稱為晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs),主要來源于蛋白質(zhì)的精氨酸和賴氨酸基團(tuán)與還原糖的羰基發(fā)生的反應(yīng)[10]。

    1.3 乙酰化乙?;侵竿ㄟ^乙酰基轉(zhuǎn)移酶在分子中加入乙?;倪^程[1]。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種蛋白質(zhì)可以發(fā)生乙?;揎棧ńM蛋白[11]、p53[12]和微管蛋白[13]等。根據(jù)蛋白質(zhì)乙?;稽c(diǎn)的不同,乙?;梢员环譃槿N類型:Nα-乙酰化、賴氨酸乙?;蚈-乙?;痆14]。Nα-乙?;亲畛R姷腜TM之一,由Nα-乙酰轉(zhuǎn)移酶催化。Nα-乙?;梢杂绊懙鞍踪|(zhì)的穩(wěn)定性,阻止或產(chǎn)生特定的降解信號[15]。組蛋白賴氨酸殘基的α-氨基可以被酶乙?;蛉ヒ阴;?,在調(diào)控細(xì)胞周期和凋亡中起著重要的作用[11]。O-乙?;l(fā)生在絲氨酸或蘇氨酸殘基上,只可以在少數(shù)真核生物中被檢測到[14]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)一些特定殘基上的O-乙?;軌蚺c磷酸化修飾相競爭[16],因此,O-乙?;赡軈⑴c調(diào)控磷酸化相關(guān)信號通路。然而,關(guān)于O-乙酰化在生物系統(tǒng)中的作用還有待更深入的研究。

    1.4 泛素化和SUMO化泛素是一種大量存在于真核細(xì)胞中的高度保守的蛋白質(zhì),由76個氨基酸構(gòu)成。泛素的最后一個氨基酸殘基通過酶催化附著在蛋白質(zhì)賴氨酸殘基上的過程稱為泛素化[17],泛素結(jié)合蛋白依次在泛素激活酶(E1)、泛素結(jié)合酶(E2)和泛素連接酶(E3)的催化下發(fā)生級聯(lián)反應(yīng)。泛素化通常參與短壽命和異常壽命蛋白等蛋白質(zhì)的細(xì)胞間降解[17]。泛素系統(tǒng)的異常與許多疾病的發(fā)生有關(guān),包括神經(jīng)退行性疾病、惡性腫瘤和免疫疾病等[18]。

    在既往的研究中,有學(xué)者發(fā)現(xiàn)了一種可逆的PTM修飾物,稱為小泛素樣蛋白修飾物(SUMO)[13]。SUMO蛋白在賴氨酸殘基上與多種蛋白質(zhì)共價結(jié)合,這個過程被稱為SUMO化,是由特異的SUMO E1激活酶、SUMO E2結(jié)合酶和SUMO E3 連接酶共同介導(dǎo)完成的。目前一共發(fā)現(xiàn)了四種SUMO蛋白亞型,即SUMO1、SUMO2、SUMO3和SUMO4[19]。雖然SUMO蛋白在功能上與泛素相似,但現(xiàn)今并無研究證明SUMO化可以促進(jìn)蛋白質(zhì)降解。目前普遍認(rèn)為SUMO化參與了一些其他的分子反應(yīng),例如影響蛋白-蛋白的相互作用,促進(jìn)分子內(nèi)蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)和定位,抑制蛋白降解等[20]。

    1.5 其他類型的PTM除了上述類型的PTM,現(xiàn)有的研究還發(fā)現(xiàn)了一些其他相對簡單但意義重大的PTM。例如,氧化應(yīng)激導(dǎo)致特定氨基酸氧化,激活體內(nèi)蛋白酶活性,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[21]。甲基轉(zhuǎn)移酶將一個碳甲基轉(zhuǎn)移到組氨酸、脯氨酸、精氨酸、賴氨酸或羧基的N-或O-端,這一過程被稱為甲基化,與許多重要的生物學(xué)功能有關(guān),如基因轉(zhuǎn)錄和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[22]。脂化是各種脂類與肽鏈共價結(jié)合的過程,這一修飾可被細(xì)分為GPI錨定、N-肉豆蔻?;-棕櫚?;蚐-異戊烯化[23]。脂化作用能顯著增加蛋白質(zhì)的疏水性,從而導(dǎo)致其構(gòu)象、穩(wěn)定性、定位等發(fā)生變化[24]。

    2 PTM在眼科疾病中的研究

    2.1 與角膜病相關(guān)的研究角膜病是最常見的眼病之一,也是視力減退和失明的主要原因。常見的角膜疾病包括炎癥、外傷、變性、營養(yǎng)不良、先天異常和腫瘤。研究發(fā)現(xiàn),與正常角膜上皮細(xì)胞相比,角膜緣干細(xì)胞缺陷癥的正常角膜上皮細(xì)胞中存在更高水平的多聚泛素化蛋白,泛素化的角蛋白不能及時被蛋白酶體清除,從而形成角膜角蛋白聚集體,引起角膜混濁[25]。有學(xué)者提出,表皮生長因子受體磷酸化是角膜傷口愈合的關(guān)鍵步驟之一[26]。Mohan等[26]也發(fā)現(xiàn),核心蛋白聚糖在人角膜基質(zhì)成纖維細(xì)胞中能顯著磷酸化表皮生長因子受體,參與角膜傷口愈合的調(diào)節(jié)。此外,在角膜上皮干細(xì)胞中,β-纖維素能夠刺激erk1/2信號通路的磷酸化,促進(jìn)角膜上皮干細(xì)胞增殖和角膜傷口愈合[27]。除了影響角膜傷口愈合,PTM還廣泛參與了不同類型角膜炎的發(fā)生發(fā)展。例如,在真菌性角膜炎患者中,組蛋白H3的乙酰化水平降低,下調(diào)的乙?;M蛋白H3可能和真菌性角膜炎的炎癥反應(yīng)增加有關(guān)[28]。還有研究發(fā)現(xiàn),銅綠假單胞菌感染后,角膜上的糖原合酶激酶3β(GSK3β)磷酸化水平明顯降低[29]。TANG等[30]提出,煙曲霉感染后,maresin1能促進(jìn)角膜GSK3β磷酸化,導(dǎo)致GSK3β蛋白失活,從而失去了其原有的促進(jìn)炎癥反應(yīng)的功能,這為煙曲霉性角膜炎的治療提供了新思路。

    2.2 與白內(nèi)障相關(guān)的研究白內(nèi)障是世界范圍內(nèi)致盲率最高的眼部疾病,其確切的發(fā)病機(jī)制尚未見報道。研究發(fā)現(xiàn),晶狀體蛋白的乙?;揎椏蓪?dǎo)致部分結(jié)構(gòu)改變和穩(wěn)定性增強(qiáng),增強(qiáng)α-晶狀體蛋白伴侶樣活性[31-32],還能夠抵抗同型半胱氨酸硫內(nèi)酯對晶狀體蛋白結(jié)構(gòu)和功能的損傷,從而抑制白內(nèi)障的發(fā)生發(fā)展。然而,增加晶狀體蛋白的水解不穩(wěn)定性是這種修飾的主要缺點(diǎn)[31]。Rong等[33]針對核性、皮質(zhì)性和后囊下性白內(nèi)障中組蛋白的乙酰化修飾進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)三種類型白內(nèi)障的組蛋白乙?;稽c(diǎn)沒有差異,但乙?;潭仍诓煌稽c(diǎn)的表現(xiàn)有所不同。組蛋白乙酰化程度在核性、皮質(zhì)性和后囊下性白內(nèi)障間的差異可能是影響不同類型年齡相關(guān)性白內(nèi)障發(fā)病方向的因素之一。SUMO化在調(diào)節(jié)眼睛發(fā)育中起著不可或缺的作用。有研究發(fā)現(xiàn),SUMO化能主動調(diào)節(jié)晶狀體細(xì)胞分化[34],且SUMO化酶表達(dá)模式的改變與氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的白內(nèi)障發(fā)生有關(guān)[35]。LIU等[36]對不同年齡段白內(nèi)障患者晶狀體中SUMO E2結(jié)合酶(Ubc9)和去SUMO化酶(SENPs)及其底物蛋白(Pax6)的變化模式進(jìn)行了檢測,發(fā)現(xiàn)Ubc9和SENP6呈年齡依賴性增長。Pax6異構(gòu)體p46 Pax6在正常晶狀體中呈年齡依賴性下降,在年齡相關(guān)性白內(nèi)障患者中保持相對穩(wěn)定,但在復(fù)雜性白內(nèi)障中發(fā)生雙SUMO化。這一結(jié)果為年齡相關(guān)性白內(nèi)障和復(fù)雜性白內(nèi)障提供了可能的分子標(biāo)志物。Li等[37]研究了不同的NEG誘導(dǎo)劑,如核糖、半乳糖和甲基乙二醛對人γd-晶狀體蛋白的影響,發(fā)現(xiàn)NEG引起的人γd-晶狀體蛋白結(jié)構(gòu)特征和聚集行為的變化取決于所使用的NEG誘導(dǎo)劑的類型。這一發(fā)現(xiàn)為NEG誘導(dǎo)白內(nèi)障的分子機(jī)制提供了一個更全面的理解,并可能有助于發(fā)展?jié)撛诘闹委煵呗?,從而有效地抑制糖尿病性白?nèi)障。還有研究報道,番紅花能抑制α-晶狀體蛋白的NEG和聚集,保留該蛋白的結(jié)構(gòu)功能,降低糖尿病性白內(nèi)障的風(fēng)險[38]。Patil等[39]在高糖誘導(dǎo)的晶狀體器官培養(yǎng)研究中發(fā)現(xiàn)了八種膳食類黃酮能夠抑制晶狀體蛋白的NEG,發(fā)揮抗白內(nèi)障的作用,為治療糖尿病性白內(nèi)障提供了可能的候選藥物。

    2.3 與青光眼相關(guān)的研究青光眼是一種慢性退行性疾病,其特征是視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞選擇性死亡[40],高眼壓和炎癥在其發(fā)病機(jī)制和疾病進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用。有研究發(fā)現(xiàn),在DBA/2J小鼠視網(wǎng)膜和視神經(jīng)組織中誘導(dǎo)AMP激活的蛋白激酶磷酸化能觸發(fā)NF-κB 信號轉(zhuǎn)導(dǎo),從而誘發(fā)促炎反應(yīng)[41]。Chiasseu等[40]提出,高眼壓會引起微管相關(guān)蛋白tau磷酸化的表位依賴性改變,繼而視網(wǎng)膜中出現(xiàn)tau寡聚體,促進(jìn)了青光眼的視神經(jīng)變性。此外,有學(xué)者在原發(fā)性開角型青光眼患者的小梁網(wǎng)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了組蛋白H3乙?;黠@增強(qiáng),而組蛋白高乙?;帜茱@著增加青光眼相關(guān)因子TGF-β2的mRNA和蛋白表達(dá)[42],這一發(fā)現(xiàn)提示了組蛋白高乙?;赡苁钦T發(fā)青光眼患者小梁網(wǎng)損害的重要因素。

    2.4 與視網(wǎng)膜疾病相關(guān)的研究年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)又稱老年黃斑變性,是發(fā)達(dá)國家不可逆的中心視力喪失的主要原因[43]。AMD是一個復(fù)雜的多因素疾病,涉及多種遺傳和環(huán)境因素等[44]。氧化應(yīng)激和衰老是AMD最主要的危險因素[45-46]。有學(xué)者在AMD小鼠模型中發(fā)現(xiàn)了在氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜變性過程中,SUMO E1、E2、E3酶的表達(dá)和分布均發(fā)生了動態(tài)改變[47],說明了SUMO化在AMD的發(fā)病過程中可能存在著潛在的調(diào)節(jié)作用。Beak等[48]研究發(fā)現(xiàn),抑制角蛋白8磷酸化可以抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化并防止細(xì)胞死亡。Song等[49]提出,氧化應(yīng)激介導(dǎo)的NF-κB磷酸化能夠上調(diào)p62/SQSTM1,并通過增加自噬促進(jìn)視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞存活。這些發(fā)現(xiàn)為發(fā)展有效的AMD治療手段提供了新的思路。

    糖尿病性視網(wǎng)膜病變(DR)是一種常見的糖尿病微血管并發(fā)癥,約1/3的糖尿病患者患有DR[50]。高血糖是DR進(jìn)展的主要危險因素,伴隨著線粒體活性氧(ROS)的產(chǎn)生和氧化應(yīng)激的增強(qiáng),引發(fā)一系列生理和生化改變,最終導(dǎo)致微血管損傷和視網(wǎng)膜功能障礙[50-51]。目前認(rèn)為,糖尿病患者AGE的積累是導(dǎo)致DR發(fā)生的因素之一[52]。有學(xué)者證實(shí),間香豆酸能夠減弱糖尿病大鼠視網(wǎng)膜中的NEG,進(jìn)而減少AGE的形成,保護(hù)組織免受高血糖的有害影響,增強(qiáng)抗氧化活性[53]。Xing等[54]發(fā)現(xiàn),高血糖可能導(dǎo)致人視網(wǎng)膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞中的鋅指RNA結(jié)合蛋白表達(dá)上調(diào),誘導(dǎo)人視網(wǎng)膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移,而抑制O-糖基化修飾則可以下調(diào)鋅指RNA結(jié)合蛋白的表達(dá),進(jìn)而抑制DR的進(jìn)展。Xu等[55]研究顯示,在高糖條件下,糖尿病大鼠視網(wǎng)膜中的O-糖基化水平和轉(zhuǎn)錄蛋白3磷酸化水平顯著升高,然而增強(qiáng)的O-糖基化可以一定程度地下調(diào)磷酸化轉(zhuǎn)錄蛋白3并緩解視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡,這一發(fā)現(xiàn)為DR的發(fā)病機(jī)制提供了新的認(rèn)識。此外,Hu等[56]在糖尿病大鼠和細(xì)胞模型中發(fā)現(xiàn),SUMO1/Ubc9可通過抑制ROS的產(chǎn)生和細(xì)胞凋亡來調(diào)節(jié)NADPH氧化酶1介導(dǎo)的DR。最新的研究發(fā)現(xiàn),在糖尿病大鼠的視網(wǎng)膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞中,敲除血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1能夠使β-catenin的泛素化水平和磷酸化水平顯著增加,進(jìn)而引起視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加[57]。此外,Kida等[58]報道了高葡萄糖能增加視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞中的胰島素受體的磷酸化水平,但不會增加周細(xì)胞中的磷酸化胰島素受體。Mishra等[59]則發(fā)現(xiàn),高葡萄糖會引起人視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞中相對分子質(zhì)量為66 000的銜接蛋白(p66Shc)的磷酸化水平增強(qiáng),使其與肽基脯氨酰異構(gòu)酶的結(jié)合增加,并提高了線粒體內(nèi)p66Shc的水平,導(dǎo)致線粒體ROS水平的增加,引起線粒體損傷。

    3 總結(jié)與展望

    基于PTM的研究有助于我們更全面和深入地認(rèn)識眼科疾病,并為臨床診療提供新思路。PTM通過影響角膜、晶狀體和視網(wǎng)膜等組織中蛋白質(zhì)的功能和數(shù)量來調(diào)控疾病的發(fā)生和發(fā)展,其作用機(jī)制十分復(fù)雜。目前PTM在眼科疾病中的研究還處于初級階段,但隨著蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)的不斷完善,在不久的將來,PTM及其在眼病診斷和治療中的應(yīng)用會得到更詳細(xì)的研究。

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