糖尿病性黃斑水腫患者行玻璃體內(nèi)皮質(zhì)類固醇植入后眼壓的監(jiān)測和管理
——2022年歐洲專家共識解讀△

邵 毅 王怡欣 漆怡晨

糖尿病性黃斑水腫(DME)是糖尿病視網(wǎng)膜病變的常見并發(fā)癥，也是糖尿病患者視力喪失的主要原因之一。皮質(zhì)類固醇是目前用于治療DME的主要藥物，相較于需要多次注射以維持治療效果的注射劑，皮質(zhì)類固醇植入物使得藥物能夠在玻璃體內(nèi)緩慢釋放，降低了注射的相關風險，如減少視網(wǎng)膜脫離、玻璃體積血和眼內(nèi)炎等并發(fā)癥的發(fā)生[1]，有利于DME的長期治療和治療效果的維持[2]。皮質(zhì)類固醇植入物在治療DME的效果和使用的安全性方面雖已得到證明[3-4]，但植入物的使用可能導致患者眼壓升高和高眼壓相關并發(fā)癥的發(fā)生。因此，DME患者是否適合皮質(zhì)類固醇植入物療法是眼科醫(yī)生應當首先考慮的重要問題，同時，植入術后患者眼壓的監(jiān)測及高眼壓相關的并發(fā)癥處理問題也需要人們重點關注[5]。

針對以上問題，來自歐洲各地的青光眼病專家和視網(wǎng)膜病專家在2016年歐洲專家共識的基礎之上通過了“DME患者行玻璃體內(nèi)皮質(zhì)類固醇植入后眼壓的監(jiān)測和管理”共識，重點關注玻璃體內(nèi)植入皮質(zhì)類固醇植入物后，患者眼壓的監(jiān)測和管理問題，并對來自近年使用皮質(zhì)類固醇植入物患者的臨床數(shù)據(jù)進行分析，提出了植入前的相關注意事項和植入后的眼壓監(jiān)測和管理方案。本文將對該共識進行解讀。

1 近年數(shù)據(jù)分析概述與共識內(nèi)容更新

1.1 近年相關數(shù)據(jù)分析與總結目前，兩種最常應用于DME治療的皮質(zhì)類固醇植入物分別是：地塞米松(DEX)植入物和氟西奈德(FA)植入物。在歐洲首次批準FA植入物的4年后，針對植入后患者眼壓升高的問題，來自歐洲各地的眼科學專家于2016年發(fā)布了首個關于DME患者行玻璃體內(nèi)皮質(zhì)類固醇植入后眼壓監(jiān)測和管理的共識[6]，針對在2016年共識發(fā)布之后收集的相關數(shù)據(jù)，本次共識進行了相應歸納與分析。例如，有研究表明，在長期接受DEX植入治療的患者中，眼壓≥21 mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)的患者占比為50.0%～60.0%,眼壓≥25 mmHg的患者占比為25.0%～30.0%，眼壓≥35 mmHg的患者占比為6.0%～7.0%，而需要進行降低眼壓手術的患者占比為0.9%[7]。相比之下，使用FA植入物進行治療的患者高眼壓相關并發(fā)癥嚴重程度較輕[5]，但治療后的并發(fā)癥發(fā)生率更高，高眼壓的發(fā)生率也相對更高[8]。

本次共識總結提出，玻璃體內(nèi)皮質(zhì)類固醇植入物的使用可能會引起DME患者的繼發(fā)性高眼壓，如果患者有高眼壓既往史，則其眼壓升高的風險會更大。因此，所有接受玻璃體內(nèi)皮質(zhì)類固醇植入物治療的患者都應警惕相關并發(fā)癥發(fā)生的潛在風險。為滿足現(xiàn)階段使用植入物進行的DME治療，有必要對現(xiàn)有的指南進行完善和更新，重點關注DME患者的眼壓升高問題，以便于進行后續(xù)的治療和干預[1]。

1.2 基于研究進展的共識內(nèi)容更新近年來，皮質(zhì)類固醇植入物的推廣使用促進了相關研究的推進。如有研究發(fā)現(xiàn)，患者眼壓升高至>20 mmHg可能是使用FA或DEX植入物2個月后異常癥狀的最終顯著表現(xiàn)[9]。這表明，使用植入物后的副作用并不僅有高眼壓這一唯一表現(xiàn)，而是由更多未經(jīng)發(fā)現(xiàn)或證明的復雜變化組成，如眼壓大幅度上升等。因此，使用之前的評判標準可能不足以滿足對患者眼壓監(jiān)控和管理的需求。所以，為實現(xiàn)對不同患者個體的準確預測和滿足患者預后處理需要，本次共識在2016年共識的基礎上提出了以下更新內(nèi)容[10]：(1)加強對最易發(fā)生眼壓升高的患者(基線眼壓≥22 mmHg或有高眼壓既往史者)的監(jiān)測；(2)加強對眼壓較基線升高幅度≥10 mmHg的患者的監(jiān)測；(3)明確監(jiān)測時間；(4)降低視網(wǎng)膜病專家開具降眼壓藥物的約束標準，并給予視網(wǎng)膜病專家將患者轉(zhuǎn)診至青光眼病專家的權限；(5)為眼壓超過25 mmHg的患者提供更為清晰的分步引入治療方法；(6)將眼壓監(jiān)測納入動態(tài)反饋機制，使得治療指南可以根據(jù)最新的眼壓測量值不斷更新調(diào)整。

2 植入前注意事項

2.1 針對危險人群的注意事項目前，皮質(zhì)類固醇誘導眼壓升高的機制尚不完全清楚。有假說認為，皮質(zhì)類固醇會抑制小梁網(wǎng)的活動，造成物質(zhì)沉積增多而導致房水的流出障礙，從而引起了眼壓的升高[11-15]?，F(xiàn)階段已確定易發(fā)生植入后眼壓升高的患者類型為有高眼壓既往史的患者和患有青光眼病的患者[16-19]。有研究發(fā)現(xiàn)，大約40%的普通患者在局部使用1 g·L-1DEX 4～6周后發(fā)生繼發(fā)性高眼壓，而在原發(fā)性開角型青光眼或正常眼壓性青光眼患者中，這一比例接近于100%[20-21]。然而根據(jù)相關文獻報道[3,22]，已有青光眼患者成功接受了玻璃體內(nèi)植入皮質(zhì)類固醇植入物的治療。此外，在接受類固醇植入物治療后，大多數(shù)高眼壓患者只需要通過使用一到兩種降眼壓藥物來控制眼壓[23]，只有少數(shù)患者需要接受進一步的激光或手術治療。

由此得出，青光眼患者使用皮質(zhì)類固醇植入物進行DME治療的安全性已有一定保障，但患者仍有植入后眼壓升高的風險。作為青光眼發(fā)病和進展的重要危險因素[24]，眼壓的升高可能會導致患者病情的加重。所以在青光眼患者進行玻璃體內(nèi)植入皮質(zhì)類固醇植入物治療前，眼科醫(yī)生應對患者是否可以采用這種治療方式進行謹慎判斷。

當青光眼患者已確定使用玻璃體內(nèi)植入物進行治療時，醫(yī)生需在植入前對患者的病情進行充分了解，以便于對治療過程中可能出現(xiàn)的問題進行預測，并提前制定相關解決方案。必要時，就診醫(yī)生還可與青光眼病專家進行溝通交流，以確保將患者的治療風險降至最低[10]。

2.2 針對普通人群的注意事項

2.2.1 易引起植入后高眼壓的風險因素除青光眼患者外，易引起植入后高眼壓的風險因素有：(1)接受過或目前正在接受降眼壓治療；(2)相對較高的基線眼壓；(3)近視；(4)眼軸長度短；(5)1型糖尿??；(6)相對低的年齡；(7)拉丁裔或南亞裔人種；(8)植入物植入位置靠前[10]。對于具有以上特征的患者，應當在植入前告知風險并做出相應預測，適當提高監(jiān)測標準和增加監(jiān)測頻率，制定適合的治療方案，以面對可能出現(xiàn)的突發(fā)情況。

針對不易發(fā)生高眼壓的普通患者，本次共識提出了以下標準用于判斷患者是否需要進行一定程度的眼壓監(jiān)測：(1)基線眼壓≥22 mmHg(歐洲青光眼協(xié)會規(guī)定的高眼壓標準)；(2)有眼壓≥22 mmHg的既往史或眼壓上升幅度≥10 mmHg；(3)接受過或當前正在接受降眼壓治療[10]。

雖然普通患者群體玻璃體內(nèi)植入皮質(zhì)類固醇植入物后眼壓升高的風險較小，但從安全的角度來看，亦應提前對可能出現(xiàn)的各種情況進行預測，考慮是否對患者進行更為密切的監(jiān)測和額外的干預，此外還應根據(jù)實際情況，如患者的經(jīng)濟情況，決定是否對低風險患者進行較低水平的監(jiān)測。

2.2.2 繼發(fā)性高眼壓誘導青光眼在正式進行治療之前患者應當知曉植入后的相關風險，而在可能發(fā)生的各種并發(fā)癥中，最為常見的是青光眼。玻璃體內(nèi)使用皮質(zhì)類固醇導致的眼壓升高被稱為類固醇誘導性高眼壓，如果患者眼壓大幅度升高，在無人為干預的情況下可能會發(fā)展為類固醇誘導性青光眼[25]。

類固醇誘導性青光眼是一種開角型青光眼。皮質(zhì)類固醇會影響玻璃體的代謝途徑，其中的某些途徑可能參與了類固醇誘導性青光眼的發(fā)病機制[26]。也有研究發(fā)現(xiàn)，類固醇誘導性青光眼可能與環(huán)境因素和基因位點相互作用有關[27]。

類固醇誘導的眼壓升高可發(fā)生在任何年齡階段，為了防止患者病情進一步惡化，應加強對患者植入后眼壓的監(jiān)測，并在患者眼壓開始出現(xiàn)升高趨勢時就加以干預。若患者情況出現(xiàn)惡化，需考慮使用抗青光眼藥物或進行手術治療[16]。

3 植入后眼壓監(jiān)測方案

3.1 定期眼壓監(jiān)測與隨訪眼壓水平和眼壓變化趨勢可能是后續(xù)高眼壓發(fā)展的重要預測指標，而植入1個月后的眼壓監(jiān)測評估對患者的后續(xù)治療至關重要，在患者后續(xù)眼壓升高的風險預測方面也具有重要價值[28]。然而，雖然植入后1個月是眼壓監(jiān)測的關鍵時間點，但眼壓升高的現(xiàn)象可能在植入期間的任何時間發(fā)生，而不僅僅是進行植入后眼壓監(jiān)測的幾周或幾個月。

據(jù)報道，使用FA植入物后首次觀察到眼壓>25 mmHg的現(xiàn)象出現(xiàn)在植入后(418±324)d[29]，這種時間上的廣泛范圍說明了在植入后定期監(jiān)測眼壓的必要性。另外，在使用DEX植入物治療的整個過程中保持定期的眼壓監(jiān)測同樣十分重要，因為在使用DEX植入物的葡萄膜炎或視網(wǎng)膜靜脈阻塞患者中，需要進行青光眼手術的患者比例呈上升趨勢[30]。

因此，不能因患者眼壓在治療早期無升高現(xiàn)象就排除了以后發(fā)生的風險，在制定眼壓監(jiān)測計劃時應進行全面考慮，定期監(jiān)測，以實現(xiàn)眼壓的有效控制和管理。所以本次共識強調(diào)了對眼壓及時檢查的重要性，并對植入后的定期眼壓監(jiān)測時間提出了要求，即應在植入后2～7 d、植入后1個月和植入后2～3個月對患者進行眼壓的監(jiān)測與評估。

本次共識針對患者是否易發(fā)生類固醇誘導性高眼壓，即基線眼壓是否大于22 mmHg或有無高眼壓既往史的前提條件提出了兩種算法，每種算法都對患者進行了分類，強調(diào)實時監(jiān)測和定期隨訪的重要性。通過患者的眼壓水平和相對于基線眼壓的變化程度，本次共識將患者分為了低風險組、中風險組和高風險組，即為：(1)若患者基線眼壓<22 mmHg且無高眼壓既往史，則根據(jù)植入后2～7 d眼壓將患者按照以下標準進行分組：①若眼壓<22 mmHg，則歸為低風險組；②若眼壓為22～25 mmHg且較基線眼壓的升高幅度<10 mmHg，則歸為中風險組；③若眼壓>25 mmHg或眼壓較基線眼壓的升高幅度≥10 mmHg，則歸為高風險組。(2)若患者基線眼壓≥22 mmHg 或有高眼壓既往史，則根據(jù)植入術后2～7 d眼壓及是否正在接受降眼壓治療，將患者按照以下標準進行分組：①正在接受降眼壓治療的患者，若眼壓<22 mmHg，則歸為中風險組；若眼壓≥22 mmHg，則歸為高風險組。②當前未進行降眼壓治療的患者，若眼壓≤25 mmHg且較基線眼壓的升高幅度<10 mmHg，則歸為中風險組；若眼壓>25 mmHg或較基線眼壓的升高幅度≥10 mmHg，則歸為高風險組。

本次共識針對不同組別患者提出了合適的眼壓監(jiān)測和管理標準的方案。中風險組或高風險組的所有患者都應該進行至少一次的視野記錄。此外，本次共識建議中風險組或高風險組的患者對視神經(jīng)頭部和視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層進行成像檢查。在中風險組中，如果患者眼壓升高即視為眼壓不穩(wěn)定，則應每3個月重復檢查一次；如果患者眼壓無升高即視為眼壓穩(wěn)定，則應每6個月重復檢查一次。而在高危人群中，應每3個月進行一次成像檢查。若患者所屬組別不發(fā)生變化，則此后的眼壓監(jiān)測頻率取決于患者所屬的風險組別：低風險組每3個月一次，中風險組患者的監(jiān)測頻率由視網(wǎng)膜病專家決定，高風險組患者的監(jiān)測頻率由青光眼病專家決定[10]。

3.2 動態(tài)監(jiān)測與風險再評估本次共識中，每個風險組別患者根據(jù)自身符合的監(jiān)測和干預標準擁有不同的監(jiān)測和治療建議，在隨后的每次眼壓檢查中，應根據(jù)患者最新的眼壓監(jiān)測值對其眼壓升高相關風險進行重新評估和重新分組。因此，如果患者的眼壓在植入后的隨訪期間上升或下降，那么患者的風險組別也可能發(fā)生改變。對于風險再評估之后組別改變的患者，應對其治療方案和眼壓監(jiān)測標準進行相應的修改和調(diào)整，以保證患者的治療效果。

關于降眼壓治療方面，低風險組中，如果患者眼壓保持在22 mmHg以下，則無需進行降眼壓的治療，但在植入物的使用期間內(nèi)應至少每季度進行一次眼壓監(jiān)測;中風險組中，患者由視網(wǎng)膜病專家或青光眼病專家決定是否進行降眼壓治療；高風險組中，患者通常需要進行降眼壓治療，如果在1～2周內(nèi)只進行一次治療的效果不良，則患者的治療次數(shù)應增加至兩次；若在接下來的1～2周內(nèi)，患者眼壓無法維持在25 mmHg以下，那么患者需要被轉(zhuǎn)診至青光眼病專家處進行治療[10]。

4 總結與展望

玻璃體內(nèi)皮質(zhì)類固醇植入是治療DME的有效方法，而DEX植入仍是治療玻璃體切割術后黃斑水腫患者的唯一方法；FA植入治療DME具有良好耐受性，并且長達36個月的作用時間為其提供了有別于其他療法的優(yōu)勢[31]。但是，采用玻璃體內(nèi)皮質(zhì)類固醇植入治療后，繼發(fā)性眼壓升高仍然是目前不容忽視的問題，大多數(shù)患者的植入后副作用在類固醇誘導性青光眼出現(xiàn)后才被診斷出來[25]，所以有關植入后眼壓監(jiān)測和管理的指南十分必要。本次共識為皮質(zhì)類固醇植入物的臨床使用提供了規(guī)范標準，并輔助眼科醫(yī)生進行相應判斷和診療。

由于不同種族個體之間存在差異性，歐洲的共識并不能完全適用于亞洲人群。有研究表明，DEX植入后需要長期使用降眼壓藥物或進行手術干預的高眼壓患者在亞洲群體的發(fā)生率明顯低于研究報道中西方群體的發(fā)生率[32]。所以我國患者在應用皮質(zhì)類固醇植入物進行治療時，應結合實際情況具體分析，同時收集亞洲患者數(shù)據(jù)并進行研究分析，以推出適合亞洲人群的指南。

皮質(zhì)類固醇植入物的推廣應用為相關研究提供了更多的實驗及臨床數(shù)據(jù)，研究的深入和技術的提高為療效及安全性更好的產(chǎn)品研發(fā)提供了可能性，而隨著對DME和類固醇誘導性高眼壓發(fā)病機制的進一步研究，相信在不久后的將來會有更合適有效的指南供人們參考使用。