雷珠單抗聯(lián)合Ozurdex治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的療效觀察

白小芳 趙芃芃 秦 梅 盧鳳麗 張 琴 李思園 譚 叢

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(RVO)根據(jù)阻塞部位的不同，可分為視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(BRVO)和視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(CRVO)，其中BRVO更為常見。黃斑水腫(ME)是RVO最常見的并發(fā)癥，也是導致視力下降最主要的原因之一[1]。RVO引起的解剖和功能損傷的病理過程主要與血管通透性增高和多種促血管生長因子增多有關(guān)[2]。目前，RVO的主要治療手段為玻璃體內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)藥物和Ozurdex?？筕EGF藥物能有效減輕ME并能提高患者視力，但其藥效持續(xù)時間短，需頻繁注射[3-4]。Ozurdex是一種新型可降解制劑，近年來也逐漸應(yīng)用于治療BRVO繼發(fā)ME(BRVO-ME)[5-6]。有研究發(fā)現(xiàn)，Ozurdex早期使用能顯著改善BRVO患者最佳矯正視力(BCVA)并降低患者黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(CMT)，約70%的BRVO-ME患者可在第1周表現(xiàn)出良好的治療效果[7]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，BRVO患者注射Ozurdex后的第1次隨訪時(用藥后第30天)可觀察到BCVA改善和CMT降低，并持續(xù)到用藥后第180天[8]。在國內(nèi)的Ⅲ期實驗和臨床觀察中，Ozurdex能提高BRVO-ME患者的BCVA，減輕ME[9]。但其作用時間長，存在白內(nèi)障、眼壓增高等并發(fā)癥。目前，單一用藥存在著并發(fā)癥多、注藥次數(shù)頻繁、經(jīng)濟壓力大等問題。因此，尋求更經(jīng)濟有效的治療手段是值得關(guān)注的問題。本研究通過對比雷珠單抗聯(lián)合Ozurdex與雷珠單抗單藥或Ozurdex單藥治療BRVO-ME患者的療效，為治療BRVO-ME提供一定的臨床用藥參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2020年2月至2021年9月就診于蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院的BRVO-ME的患者38例(38眼)，分為3組，其中雷珠單抗組17例17眼，男10眼，女7眼，年齡(65.1±1.3)歲；Ozurdex組11例11眼，男5眼，女6眼，年齡(63.4±3.8)歲；聯(lián)合治療組10例10眼，男5眼，女5眼，年齡(59.6±5.0)歲。本研究開始前已獲得蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院倫理委員會的批準，并遵循《赫爾辛基宣言》，所有患者在參加本研究前均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入標準與排除標準納入標準:(1)經(jīng)顯微裂隙燈、熒光素眼底血管造影(FFA)、光學相干斷層掃描(OCT)等檢查確診為BRVO-ME的患者；(2)OCT檢查示黃斑區(qū)視網(wǎng)膜水腫，CMT≥250 μm；(3)依從性良好，能按時復查。排除標準:(1)有引起ME的其他疾病史者，如糖尿病、老年性黃斑變性等；(2)因屈光介質(zhì)混濁而影響視力者;(3)既往有白內(nèi)障手術(shù)、玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)或眼底激光治療史者；(4)過去3個月內(nèi)使用眼內(nèi)或眼周類固醇或抗VEGF藥物治療者；(5)經(jīng)FFA檢查視網(wǎng)膜無灌注區(qū)面積超過5個視盤直徑者。

1.3 治療方法雷珠單抗組患者僅進行玻璃體內(nèi)雷珠單抗注射，Ozurdex組患者僅進行玻璃體內(nèi)Ozurdex注射，聯(lián)合組患者先進行玻璃體內(nèi)雷珠單抗注射，2周后再進行玻璃體內(nèi)Ozurdex注射。以此為1個治療周期。解剖學成功定義為CMT<250 μm，復診時若CMT ≥ 250 μm，雷珠單抗組再次行雷珠單抗玻璃體內(nèi)注射，Ozurdex組再次行Ozurdex玻璃體內(nèi)注射，聯(lián)合組再次先行雷珠單抗注射，2周后行Ozurdex玻璃體內(nèi)注射。

1.4 觀察指標比較3組患者治療前和治療后1個月、2個月、3個月、4個月、6個月和12個月患者BCVA、CMT、眼壓及術(shù)后并發(fā)癥情況。視力檢查采用國際標準視力表，以最小分辨角對數(shù)(logMAR)表示。眼壓采用非接觸式眼壓計測量，采用美國科林(美國Optovue公司)OCT儀行OCT檢查，根據(jù)軟件系統(tǒng)掃描結(jié)果自動得出參數(shù)值,以黃斑為中心，直徑1 mm區(qū)域內(nèi)視網(wǎng)膜平均厚度為CMT。OCT記錄治療前和治療后1個月、2個月、3個月、4個月、6個月和12個月ME情況。觀察眼內(nèi)炎、玻璃體積血、白內(nèi)障和青光眼等并發(fā)癥的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學方法采用SPSS 23.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料采用卡方檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差表示；多個時間點指標間比較采用單因素方差分析，兩組數(shù)據(jù)間比較采用t檢驗。檢驗水準：α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較3組患者間年齡和性別比較差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05 )。3組患者術(shù)前眼壓、BCVA和CMT差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)(表1)。

表1 患者術(shù)前基本資料比較

2.2 患者治療前和治療后BCVA比較雷珠單抗組和聯(lián)合組治療后1個月、2個月、3個月、4個月、6個月和12個月患者BCVA與治療前相比，差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)。Ozurdex組除了治療后4個月患者BCVA與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)外，其余各月與治療前比較差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)。雷珠單抗組和聯(lián)合組治療后4個月和12個月時患者BCVA較Ozurdex組提高，差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)，其余治療后各時間點3組患者BCVA比較差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)(表2)。

表2 患者治療前和治療后BCVA比較

2.3 患者注藥次數(shù)、眼壓和不良反應(yīng)比較雷珠單抗組、Ozurdex組和聯(lián)合組注射次數(shù)分別為(7.94±1.34)次、(2.82±0.75)次和(3.78±1.20)次，雷珠單抗組與Ozurdex組和聯(lián)合組注藥次數(shù)相比差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)，聯(lián)合治療組與Ozurdex組相比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。Ozurdex組和聯(lián)合組患者治療后1個月、2個月、3個月、6個月眼壓較術(shù)前均增高 (均為P<0.05)(表3)。Ozurdex組和聯(lián)合組分別有2例2眼、1例1眼發(fā)生白內(nèi)障進展，需要進行白內(nèi)障手術(shù)。3組患者術(shù)后均未發(fā)生眼內(nèi)炎、玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥。

表3 患者治療前和治療后眼壓比較

2.4 患者治療前和治療后CMT比較雷珠單抗組、Ozurdex組和聯(lián)合組治療后1個月、2個月、3個月、4個月、6個月和12個月患者的CMT與治療前相比差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)。聯(lián)合組1例典型病例ME消退情況見圖1。治療后4個月和12個月雷珠單抗組和聯(lián)合組患者CMT均較同一時間點Ozurdex組降低，差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)。雷珠單抗組與聯(lián)合組治療后同一時間點患者CMT相比差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)(表4)。

表4 患者治療前和治療后CMT比較

圖1 OCT示聯(lián)合組1例典型患者治療前和治療后ME消退情況 A：治療前；B：治療后1個月；C：治療后2個月；D：治療后3個月；E：治療后4個月；F：治療后12個月。

3 討論

多項研究表明，Ozurdex治療早期BRVO患者視力明顯提高，而且ME改善效果明顯[10-12]。另有研究發(fā)現(xiàn)，采用抗VEGF和Ozurdex聯(lián)合治療可以顯著改善BRVO-ME患者的ME情況[13]。一項隨訪2年的研究發(fā)現(xiàn)，先使用抗VEGF藥物治療2周后植入地塞米松緩釋劑，可顯著改善BRVO患者視力和CMT，且到下個治療周期，CMT改善保持相對穩(wěn)定，通過每4～5個月的再治療，CMT改善可維持長達2年[14]，聯(lián)合治療的安全性與已報道的地塞米松植入劑單藥治療相似，這與本研究結(jié)果一致。在隨訪中，聯(lián)合組和雷珠單抗組在治療后4個月和12個月時患者CMT均較Ozurdex組有所改善，BCVA也較Ozurdex組有所提高，治療后1個月、2個月、3個月和6個月時3組患者CMT相比差異不大，3組各時間點BCVA相比差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)。治療后2個月時Ozurdex組和聯(lián)合組患者CMT明顯降低，治療后4個月時3組患者CMT均有所升高。Ozurdex組患者在治療后2個月時CMT達到最低值，治療后4個月時患者CMT增加，BCVA下降，但CMT與治療前相比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，BCVA與治療前相比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，可能是因為雖然視網(wǎng)膜解剖結(jié)構(gòu)得到改善，而視功能卻無明顯提高。治療后4個月時聯(lián)合組和雷珠單抗組患者CMT和BCVA保持平穩(wěn)，這可能與Ozurdex和雷珠單抗的半衰期有關(guān)。Ozurdex是一種緩慢釋放的藥物，藥效可達3～6個月，而雷珠單抗藥效僅有1個月，需要進行重復注射。Ozurdex在注射后2個月時藥效得到最大限度發(fā)揮，此時患者CMT達到最低值，治療后4個月時Ozurdex在患者玻璃體內(nèi)藥效逐漸減弱，患者CMT有所回升，此時聯(lián)合組行雷珠單抗注射，患者CMT未出現(xiàn)明顯升高，以后治療周期中患者CMT變化與第1個治療周期一致。

既往研究發(fā)現(xiàn)，Ozurdex注射后短期不良反應(yīng)為患者眼壓升高，長期不良反應(yīng)主要為白內(nèi)障的發(fā)生。目前普遍認為6個月內(nèi)白內(nèi)障的發(fā)生率不高，為7.3%～13.3%[8,15]。隨著隨訪時間延長，患者白內(nèi)障的發(fā)生率也越高，特別是重復進行Ozurdex注射。有研究發(fā)現(xiàn)，治療后12個月內(nèi)進行2次Ozurdex注射，29.8%的患者發(fā)生白內(nèi)障進展，而治療后6個月時患者發(fā)生白內(nèi)障的概率為10.5%[8]。本研究結(jié)果顯示，末次隨訪中，共有3例出現(xiàn)明顯白內(nèi)障進展，其中Ozurdex組2例(18.2%)，聯(lián)合組1例(10.0%)。雷珠單抗組患者未見明顯白內(nèi)障發(fā)生。本研究中，治療后2個月時約4例(19.0%)注射Ozurdex患者眼壓≥25 mmHg。Ozurdex組和聯(lián)合組患者在Ozurdex注射后1個月、2個月、3個月、6個月眼壓明顯升高，其中治療后2個月和6個月時升高最為顯著，這可能因為治療后2個月時Ozurdex在患者玻璃體內(nèi)的釋放量達到最大，治療后4個月時再次進行Ozurdex注射，到治療后6個月時患者眼壓再次升高。因此，患者注射Ozurdex后3個月內(nèi)最好每周進行眼壓測量，如果眼壓較注射前明顯升高或眼壓≥25 mmHg，則需要及時進行降眼壓治療。本研究中，Ozurdex組和聯(lián)合組眼壓升高的患者均使用降眼壓滴眼液，眼壓得到有效控制，患者沒有出現(xiàn)嚴重的局部和全身不良反應(yīng)。

Bandello等[16]的研究比較了雷珠單抗和地塞米松植入劑對BRVO患者的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與基線比較，治療后12個月，Ozurdex組患者BCVA提高7.4個字母，而雷珠單抗組患者BCVA提高17.4個字母，Ozurdex組患者平均注射次數(shù)為2.5次，雷珠單抗組為8.0次。本研究中雷珠單抗組患者注射次數(shù)為(7.94±1.34)次，Ozurdex組患者為(2.82±0.75)次，聯(lián)合組患者為(3.78±1.20)次，Ozurdex治療減少了患者的注藥次數(shù)。

本研究不足之處在于樣本量較小，隨訪時間短，僅隨訪BRVO患者，而CRVO患者未進行隨訪，除了BCVA、CMT、眼壓外，未能檢測不同注藥方式應(yīng)用后患者 玻璃體內(nèi)炎癥因子和VEGF因子的變化。

本研究表明，聯(lián)合治療與雷珠單抗單藥治療BRVO-ME患者具有相同的CMT和BCVA改善情況，且聯(lián)合治療能減少患者注藥次數(shù)，減輕經(jīng)濟負擔，但其術(shù)后并發(fā)癥不容小覷。從藥理機制上來講，雷珠單抗聯(lián)合Ozurdex不僅能降低患者玻璃體內(nèi)VEGF的含量，還能抑制多種促炎因子的產(chǎn)生，但雷珠單抗與Ozurdex的用藥時間間隔和轉(zhuǎn)換時機仍需大量臨床試驗探究。