γ刀分次立體定向放射治療對(duì)非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的臨床療效及劑量學(xué)探討

李亞杰 郭少賢* 呂冠群 韓世強(qiáng) 宋桂芳 趙 媛

腦轉(zhuǎn)移瘤是指在患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)之外的腫瘤細(xì)胞經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)移而移至腦組織，是一種比較常見的惡性腫瘤，約占腦部腫瘤的13%左右[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約有20%～40%的癌癥患者會(huì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，因此需要探索一種對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤更加安全高效的治療方法[2]。全腦放射治療(whole brain radiation therapy，WBRT)是目前臨床中對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)行治療的一種標(biāo)準(zhǔn)方法，但因受到正常腦組織的耐受量限制，使其臨床應(yīng)用明顯受限，依舊有30%～50%的患者因?yàn)轱B內(nèi)病變未能得到有效控制或復(fù)發(fā)，約50%～70%的患者因?yàn)轱B外病灶發(fā)生進(jìn)展而死亡[3]。目前，臨床中對(duì)肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的治療依舊存在部分爭(zhēng)議，并無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的診治規(guī)范[4]。因此，如何維持患者生存質(zhì)量的同時(shí)有效避免或者延緩復(fù)發(fā)，使患者獲得較長(zhǎng)的生存期，依舊是目前臨床中對(duì)肺癌腦轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行治療的重點(diǎn)及難點(diǎn)[5]。

γ刀立體定向放射外科(stereotaxic radio surgery，SRS)治療能夠顯著增加腫瘤病灶靶區(qū)的局部照射劑量，降低其對(duì)周圍正常組織的照射劑量，其優(yōu)勢(shì)為低損傷、高療效、高劑量及高精度等，且具有適形的特點(diǎn)，逐漸成為臨床腫瘤學(xué)界的一項(xiàng)研究熱點(diǎn)[6]。γ刀SRS治療對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)、不能進(jìn)行手術(shù)切除或者很難耐受手術(shù)的患者都能夠有效縮小瘤體，改善患者的臨床癥狀，延長(zhǎng)生存期，提高局部控制率[7]。為此，本研究對(duì)非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)腦轉(zhuǎn)移瘤患者使用γ刀SRS分次進(jìn)行治療，取得了比較滿意的效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2017年10月至2019年5月解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第981醫(yī)院住院治療的64例NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤患者，其中男性37例，女性27例；年齡34～76歲，平均年齡(56.8±5.6)歲；腺癌患者36例，鱗癌患者21例，混合型癌、大細(xì)胞癌或者其他病理類型癌患者7例。所有患者均進(jìn)行γ刀SRS分次治療?；颊呒凹覍倬橥獗狙芯?，一般資料具有可比性，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均為原發(fā)病NSCLC，術(shù)前經(jīng)影像學(xué)技術(shù)確診腦轉(zhuǎn)移，且顱內(nèi)病灶可測(cè)量；②患者轉(zhuǎn)移瘤總體積≤15 cm；③患者未接受頭顱放射治療。

(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者存在其他重大疾病，如免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)；②患者存在精神障礙；③患者不能進(jìn)行手術(shù)。

1.3 儀器設(shè)備

采用SGS-I型γ刀設(shè)備(深圳海波公司)；Unicorn 3D的計(jì)劃系統(tǒng)(深圳市海博科技有限公司)。

1.4 治療方法

對(duì)64例NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤患者進(jìn)行WBRT，使用6 MV X射線在全腦的兩側(cè)對(duì)穿野等進(jìn)行中心照射，劑量為30～40 Gy，對(duì)腫瘤靶區(qū)進(jìn)行γ刀分次SRS[3]。采用超級(jí)伽馬刀以及Unicorn 3D的計(jì)劃系統(tǒng)。對(duì)患者進(jìn)行頭部固定面模的制作，定位X射線計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)并增強(qiáng)掃描，層厚為3 mm，使用工作站將掃描的資料進(jìn)行三維重建[8]?；颊唧w內(nèi)腫瘤的體積測(cè)量使用磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)圖像并進(jìn)行再定位增強(qiáng)CT的勾畫，其中計(jì)劃靶體積是在腫瘤的體積基礎(chǔ)之上進(jìn)行三維外放3 mm[9]。根據(jù)患者的身體狀況、腫瘤最大直徑以及腫瘤位置等病情進(jìn)行個(gè)體化治療方案的制定，采取分次治療的方法，單次靶區(qū)周邊的劑量為3～5 Gy，總劑量為15～20 Gy，分3～5次完成。在患者治療期間以及治療完成后的3～5 d使用地塞米松以及20%的甘露醇進(jìn)行顱內(nèi)降壓。

1.5 觀察與評(píng)價(jià)指標(biāo)

患者腦部局部控制情況評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[10]：在患者進(jìn)行治療后的1個(gè)月之后使用MRI進(jìn)行復(fù)查，當(dāng)患者的已知病灶全部消失，則視為完全緩解(complete remission，CR)；當(dāng)患者的體內(nèi)腫瘤的最大垂直徑以及最長(zhǎng)直徑的乘積之和減少為治療前的50%以及以上，則視為部分緩解(partial response，PR)；患者的病灶無(wú)明顯變化則視為病灶穩(wěn)定(stable disease，SD)；當(dāng)患者腫瘤的最大垂直徑以及最長(zhǎng)直徑的乘積之和在原來(lái)的基礎(chǔ)之上增加了25%或出現(xiàn)了新的病灶，則視為疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)。

觀察患者的年齡、性別腦轉(zhuǎn)移瘤的治療方案、腦轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量、原發(fā)病灶是否被控制、卡氏功能量表(Karnofsky performance scale，KPS)評(píng)分、遞歸分隔分析(recursive partitioning analysis RPA)分級(jí)以及放射治療得分指數(shù)(score index for radiotherapy，SIR)等因素對(duì)患者預(yù)后的影響[11]。觀察患者在治療過(guò)程中以及預(yù)后出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料轉(zhuǎn)化后采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率(%)表示，采用x2檢驗(yàn)。多組間比較采用單因素方差分析，實(shí)施F檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者近期治療效果比較

(1)不同轉(zhuǎn)移病灶直徑療效：64例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者轉(zhuǎn)移病灶直徑≤3 cm(47例)，CR為24例(占51.06)，PR為17例(占36.17)，SD為5例(占10.64)，PD為1例(占2.13)，治療有效率為87.23%；直徑＞3 cm的(17例)，CR為4例(占23.53)，PR為6例(占35.29)，SD為6例(占35.29)，PD為1例(占58.82)，治療有效率為58.82%，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=5.269，P＜0.05)，見表1。

表1 64例不同腦轉(zhuǎn)移病灶直徑的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者近期治療效果比較[例(%)]

(2)不同轉(zhuǎn)移病灶近期療效：腦轉(zhuǎn)移灶≤3個(gè)的治療(51例)，CR為25例(占49.02)，PR為19例(占37.25)，SD為5例(占9.80)，PD為2例(占3.92)，有效率為86.27%；腦轉(zhuǎn)移灶＞3個(gè)的(13例)，CR為3例(占23.08)，PR為4例(占30.77)，SD為5例(占38.46)，PD為1例(占7.69)，治療有效率為53.85%，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=5.526，P＜0.05)，見表2。

表2 64例不同腦轉(zhuǎn)移病灶的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者近期治療效果比較[例(%)]

2.2 NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者生存時(shí)間因素比較

根據(jù)對(duì)64例患者1～24個(gè)月的隨訪結(jié)果，患者死亡34例，生存30例，中位生存期為10個(gè)月，其中患者年齡、性別病變數(shù)量、放射治療劑量大小以及是否WBRT與患者的生存時(shí)間無(wú)明顯影響，KPS、原發(fā)病灶是否被控制、是否存在其他轉(zhuǎn)移、SIR以及RPA分級(jí)與患者生存時(shí)間存在相關(guān)性(r=0.124，r=0.136，r=-0.289，r=-0.262，r=-0.217；P＜0.05)，見表3～5。

2.3 NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者治療后不良反應(yīng)比較

在治療過(guò)程中，64例患者有5例出現(xiàn)輕度惡心，7例食欲不振，4例頭痛，經(jīng)過(guò)激素治療以及脫水治療基本好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)Ⅲ級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)、腦梗死以及顱內(nèi)出血等嚴(yán)重的并發(fā)癥。

3 討論

人顱腦內(nèi)比較常見的一種惡性腫瘤是腦轉(zhuǎn)移瘤，是癌癥致死以及治療失敗的主要原因[12-13]。近年來(lái)，主要采用WBRT的方式對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤患者進(jìn)行治療，但該種治療方式只適合中位生存期為3～6個(gè)月的患者，對(duì)中位生存期較短的患者不適合[14]。NSCLC約占肺癌的80%，隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，患者的生存時(shí)間隨之延長(zhǎng)，這也導(dǎo)致了NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生率提高。隨著MRI技術(shù)的應(yīng)用，在腦轉(zhuǎn)移早期診斷、延長(zhǎng)生存時(shí)間以及改善治療效果方面被廣泛應(yīng)用，這一技術(shù)的應(yīng)用也增加了癌癥患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率[15]?；颊咭坏┏霈F(xiàn)腦轉(zhuǎn)移瘤則表示患者的病情加劇，生存質(zhì)量急劇下降，生存時(shí)間縮短，其自然生存時(shí)間只有1個(gè)月，使用常規(guī)的放射治療和激素治療已經(jīng)起不到良好的效果，有些患者則不適合手術(shù)治療，需要聯(lián)合其他治療方法。

表3 影響NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者生存時(shí)間的因素比較()

表3 影響NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者生存時(shí)間的因素比較()

注：表中KPS為卡氏功能量表；WBRT為全腦放射治療

表4 影響NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者生存時(shí)間的單因素比較()

表4 影響NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者生存時(shí)間的單因素比較()

表5 影響患者生存相關(guān)性

NSCLC患者中約有70%會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移瘤，且肺癌的腦轉(zhuǎn)移瘤治療效果相對(duì)比較差，對(duì)于已經(jīng)發(fā)生了腦轉(zhuǎn)移的患者，目前主要采用WBRT進(jìn)行治療[16]。有資料表明，使用立體定向放射治療能夠減少患者的腦組織損傷，可以在一定程度上延長(zhǎng)患者的中位生存期。在本研究中，對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤的患者使用γ刀分次立體定向放射治療，使用6 MV X射線在全腦的兩側(cè)對(duì)穿野等進(jìn)行中心照射，劑量為30～40 Gy，并在治療期間以及治療完成后使用地塞米松以及20%的甘露醇進(jìn)行顱內(nèi)降壓。經(jīng)過(guò)治療后，64例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的病情呈現(xiàn)出不同程度的改善。使用WBRTL聯(lián)合立體定向放射治療，能夠有效的改善患者的生活質(zhì)量，改善神經(jīng)癥狀以及功能，能夠精確的對(duì)病變部位進(jìn)行定位和放射治療，縮短治療時(shí)間，提高治療有效率。

NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)展速度相對(duì)較快，一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移，病情會(huì)急速惡化，中位生存期約為1～3個(gè)月[17]。在本次研究中，根據(jù)對(duì)患者隨訪1～24個(gè)月的結(jié)果，64例患者中34例死亡，生存30例，中位生存期為10個(gè)月，其中患者年齡、性別、病變數(shù)量、放射治療劑量大小以及是否WBRT與患者的生存時(shí)間無(wú)明顯影響，而影響患者生存的因素有KPS、原發(fā)病灶是否被控制、是否存在其他轉(zhuǎn)移、SIR分級(jí)以及RPA分級(jí)。γ刀分次立體定向放射治療能夠給予病灶更大的生物劑量，提高了病灶的空置率和生存率，對(duì)患者的年齡、性別、病變是否WBRT與放射治療劑量以及病變數(shù)量等因素要求不大，能夠有效的提高中位生存期，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間[18]。

NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤患者在治療過(guò)程中多存在預(yù)后效果不佳，出現(xiàn)多種不良反應(yīng)[19]。使用手術(shù)和普通放射治療進(jìn)行治療的患者雖然能夠適當(dāng)?shù)难娱L(zhǎng)生存時(shí)間，但是其風(fēng)險(xiǎn)較高，大多會(huì)出現(xiàn)腦水腫、惡心、頭痛以及神經(jīng)功能性障礙[20]。本研究患者治療過(guò)程中，未出現(xiàn)Ⅲ級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)、腦梗死以及顱內(nèi)出血等嚴(yán)重的并發(fā)癥。使用γ刀分次立體定向放射治療，能夠精準(zhǔn)定位病灶，誤差較小，產(chǎn)生的不良反應(yīng)比較輕，在一定程度上提高患者的生活質(zhì)量，減輕疾病帶來(lái)的痛苦[21]。

4 結(jié)論

影響患者生存的因素有KPS、原發(fā)病灶是否被控制、是否存在其他轉(zhuǎn)移、SIR以及RPA分級(jí)，而使用γ刀分次立體定向放射治療對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)行治療，能夠提高患者的治療有效率，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，減輕不良反應(yīng)的癥狀，有效改善患者生活質(zhì)量。