清金得生片聯(lián)合化療治療中晚期非小細(xì)胞肺癌回顧性臨床研究

李修身， 周岱翰

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405

肺癌是最常見(jiàn)的人類癌癥，全世界每年約有200萬(wàn)新患者出現(xiàn)[1]。非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌最常見(jiàn)的組織學(xué)類型，主要包括腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌以及一些較不常見(jiàn)的亞型[2，3]。雖然NSCLC的診斷和治療方法有了很大的進(jìn)步，但多數(shù)的患者預(yù)后仍不理想，5年生存率低于15%[4]?；熢诳s小腫瘤體積、延長(zhǎng)生存期等方面效果顯著，但副作用明顯。

中醫(yī)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)結(jié)合，能夠減少化療的副作用，提高治療效果。清金得生片是廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院的院內(nèi)制劑，源自導(dǎo)師周岱翰教授五十余年治療肺癌的臨床經(jīng)驗(yàn)，為益氣除痰法的代表方之一。清金得生片針對(duì)中晚期NSCLC患者氣陰兩虛，痰瘀毒結(jié)的基本病機(jī)，具有益氣養(yǎng)陰、化痰解毒之效，臨床上用于治療中晚期NSCLC患者。清金得生片由紅參須、麥冬、紫河車、漢防己、黃柏、絞股藍(lán)等藥物組成。方中紅參須補(bǔ)肺益氣，麥冬養(yǎng)陰潤(rùn)肺共為君藥；紫河車治虛勞、補(bǔ)氣血；漢防己治肺痿、祛痰嗽；黃柏瀉火解毒消瘡；絞股藍(lán)解毒止咳祛痰。前期臨床研究表明單獨(dú)服用清金得生片具有穩(wěn)定NSCLC患者的瘤體大小，緩解臨床癥狀，提高卡氏評(píng)分，降低癌胚抗原等作用，且無(wú)明顯副作用[5]。臨床觀察發(fā)現(xiàn)清金得生片聯(lián)合化療能夠起到一定增效減毒的作用，然而目前尚未對(duì)清金得生片聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌的臨床療效進(jìn)行客觀評(píng)價(jià)，本研究擬通過(guò)篩選2010-2020年在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤中心住院部接受化療的NSCLC患者，以是否服用清金得生片將患者劃分為治療組和對(duì)照組，收集患者治療前后的臨床信息對(duì)清金得生片聯(lián)合化療的療效進(jìn)行客觀評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過(guò)醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)檢索2010年6月1日-2020年6月1日在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤中心住院部接受化療的NSCLC患者病歷。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者進(jìn)行篩選并提取其相關(guān)信息，主要包括性別、年齡、病理類型、臨床分期、臨床療效，以及治療前后的KPS評(píng)分、瘤體大小、血分析等臨床信息。以是否服用清金得生片對(duì)患者進(jìn)行劃分，對(duì)照組患者僅采用標(biāo)準(zhǔn)化療方案進(jìn)行治療，治療組患者采用清金得生片聯(lián)合化療進(jìn)行治療。本研究通過(guò)廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，倫理批號(hào)為JY[2020]099。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)檢查確診為NSCLC；②符合國(guó)際抗癌聯(lián)盟第八版肺癌TNM分期為Ⅲ-Ⅳ期；③根據(jù)RECIST(第1.1版）評(píng)價(jià)，至少具有一個(gè)可測(cè)量病灶，使用螺旋CT或核磁共振(MRI）進(jìn)行測(cè)量，病灶最大直徑≥10 mm(轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)CT掃描短徑≥15 mm）；④無(wú)嚴(yán)重心、肝、腎功能損害等；⑤非妊娠或哺乳期；⑥病歷資料完整，完成兩個(gè)周期及以上標(biāo)準(zhǔn)化療方案；⑦治療組的患者接受化療期間服用清金得生片的時(shí)間大于14天；⑧治療期間未采用手術(shù)、靶向、免疫等其他治療方法。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①既往有嚴(yán)重的心理或精神異常、藥物成癮或酒精依賴者；②病史資料不全者；③病案中缺失必要的輔助檢查結(jié)果；④研究者認(rèn)為應(yīng)剔除者。

1.4 治療方案

將研究對(duì)象依據(jù)其是否服用清金得生片分為對(duì)照組和治療組。對(duì)照組采用標(biāo)準(zhǔn)化療方案(包含一線、二線化療方案）。治療組在接受化療的基礎(chǔ)上服用清金得生片(3片/tid）。兩組患者在治療過(guò)程中，均使用康萊特、艾迪、鴉膽子油注射液等中藥抗癌藥物以及常規(guī)應(yīng)用必要的止吐、保肝護(hù)胃等輔助藥物治療。

1.5 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 瘤體評(píng)價(jià)

根據(jù)RECIST1.1瘤體評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)患者入院前以及治療后的胸部X片或者CT的結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。如果患者療效為完全緩解(Complete Response，CR）或部分緩解(Partial Response，PR），則表明治療有效，如果為疾病穩(wěn)定(Stable Disease，SD），則表明腫瘤穩(wěn)定；如果為疾病進(jìn)展(Progressive Disease，PD），則表明腫瘤進(jìn)展。客觀緩解率和疾病控制率的計(jì)算公式：

客觀緩解率=(CR人數(shù)+PR人數(shù)）/總?cè)藬?shù)

疾病控制率=(CR人數(shù)+PR人數(shù)+SD人數(shù)）/總?cè)藬?shù)

1.5.2 生存質(zhì)量

以卡氏評(píng)分(Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分為評(píng)價(jià)指標(biāo)。穩(wěn)定：治療結(jié)束后KPS評(píng)分無(wú)變化。改善：治療結(jié)束后KPS評(píng)分上升。降低：治療結(jié)束后KPS評(píng)分下降。

1.5.3 生化指標(biāo)

根據(jù)廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院所采用的自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀設(shè)定的生化指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)范圍對(duì)相應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有收集的患者資料均通過(guò)SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s）的形式表示，若數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布且方差齊，兩組間比較采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，若不符合正態(tài)分布，采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用Ridit分析。P＜0.05表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入組前患者的基本情況

研究對(duì)象中治療組116人，對(duì)照組105人。兩組患者的年齡、性別、臨床分期、病理類型情況如表1所示，統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)兩組患者的基線情況基本一致。

表1 一般資料基線情況

2.2 治療后療效評(píng)價(jià)

兩組患者治療后的瘤體療效差異比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05），治療組的客觀緩解率和疾病控制率高于對(duì)照組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05），見(jiàn)表2。

2.3 KPS評(píng)分情況

治療前兩組患者的KPS評(píng)分差別不大，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05）。兩組治療前后KPS評(píng)分變化比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001），見(jiàn)表3。如表4所示，對(duì)照組KPS評(píng)分改善人數(shù)為6人，穩(wěn)定人數(shù)為45人，降低人數(shù)54人，治療組KPS評(píng)分改善人數(shù)為12人，穩(wěn)定人數(shù)為90人，降低人數(shù)14人，兩組治療后KPS療效比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜ 0.001）。

表2 兩組治療后瘤體療效比較

表3 兩組治療前、后卡氏評(píng)分比較(±s）

表3 兩組治療前、后卡氏評(píng)分比較(±s）

治療前治療后對(duì)照組(n=105）78.57±7.52 72.29±10.49治療組(n=116）79.91±10.00 80.78±10.06 P值0.058＜0.001

表4 兩組治療后KPS療效

2.4 血分析、肝腎功能指標(biāo)情況

兩組患者治療前白細(xì)胞(white blood cell，WBC）、中性粒細(xì)胞(neutrophils，NEU）、血紅蛋白 (Hemoglobin，HGB）、血小板(platelet，PLT）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase，ALT）、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN）、肌酐(creatinine，CR）等指標(biāo)比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05）。兩組患者各個(gè)生化指標(biāo)治療前、后變化比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞ 0.05），見(jiàn)表5。

3 討論

NSCLC是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一[6]。多數(shù)患者明確診斷時(shí)已處于中晚期，無(wú)法進(jìn)行根治性手術(shù)，化療是主要治療手段之一，多采用包含鉑類藥與吉西他濱，多西他賽，長(zhǎng)春瑞濱，紫杉醇或培美曲塞等聯(lián)合化療[7，8]。然而在化療過(guò)程中，患者可能出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，如骨髓抑制、消化道反應(yīng)、癌因性疲乏等。有研究表明中醫(yī)藥聯(lián)合化療能夠起到一定的增效減毒作用。孫健等[9]發(fā)現(xiàn)六君二陳湯聯(lián)合AP方案化療對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者具有一定的抗腫瘤效果，能夠改善患者臨床癥狀，提高其生存質(zhì)量。孫艾琳等[10]研究提示聯(lián)合化療能夠改善氣虛血瘀型非小細(xì)胞肺癌化療患者的中醫(yī)證候，提高其生存質(zhì)量。鄭佳彬等[11]通過(guò)檢索并分析國(guó)內(nèi)外有關(guān)中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療NSCLC患者的臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥聯(lián)合化療能夠增強(qiáng)患者對(duì)化療的耐受性，減輕毒副反應(yīng)，提高瘤體疾病控制率，增加遠(yuǎn)期療效，改善患者生活質(zhì)量。

表5 兩組治療前、后血分析、肝腎指標(biāo)情況(±s）

表5 兩組治療前、后血分析、肝腎指標(biāo)情況(±s）

注：①為兩組治療前比較，②為兩組治療后比較。

檢測(cè)指標(biāo)WBC(109/L）NEU(109/L）HGB(g/L）PLT(109/L）ALT(U/L）BUN(mmol/L）CR(μmol/L）P值②0.749 0.859 0.874 0.794 0.835 0.165 0.849對(duì)照組(n=105）治療前7.70±3.01 5.08±2.46 120.15±16.17 305.93±97.78 21.97±15.18 4.83±1.93 77.30±19.10治療后6.95±3.51 4.60±3.21 111.31±18.47 258.67±98.48 22.84±11.85 5.00±1.54 75.90±20.40 P值①0.536 0.561 0.554 0.246 0.250 0.491 0.999治療組(n=116）治療前7.46±2.81 4.89±2.37 121.49±17.39 270.72±94.06 23.25±11.96 4.86±2.66 79.13±24.01治療后6.53±2.61 4.20±2.21 110.95±15.91 262.28±106.64 22.78±11.25 4.72±1.54 76.39±17.94

肺癌可歸為中醫(yī)的積聚，為五積之一。在中醫(yī)的發(fā)展過(guò)程中，未出現(xiàn)肺癌這個(gè)病名，中醫(yī)古籍中“咯血”、“息賁”、“肺痿”、“肺積”、“肺壅”等疾病可能與肺癌相關(guān)?！端貑?wèn)·評(píng)熱病論》中云：“邪之所湊,其氣必虛?！睆?qiáng)調(diào)人體正氣的重要作用，正氣不足為疾病出現(xiàn)的根本原因。周岱翰教授認(rèn)為肺癌是一種局部屬實(shí)，全身屬虛的疾病，發(fā)病機(jī)理主要以機(jī)體正氣虛損為主，毒邪侵?jǐn)_為輔。肺為嬌臟，其易受邪毒侵?jǐn)_，致使肺氣宣降不暢，氣機(jī)不利，津液無(wú)法輸布周身，由此津聚為痰，痰凝氣滯，血行瘀滯，痰瘀毒膠結(jié)日久，終為積塊。可見(jiàn)肺癌的發(fā)生與痰、毒、瘀、虛等密切相關(guān)，其中與虛和痰尤為突出，體虛為本，痰實(shí)為標(biāo)。因而導(dǎo)師周岱翰教授立“益氣除痰”之治法，創(chuàng)清金得生片，臨床上用于治療中晚期NSCLC患者。

本次研究通過(guò)回顧性臨床試驗(yàn)觀察益氣除痰法代表方清金得生片聯(lián)合化療的臨床療效，發(fā)現(xiàn)治療組患者的KPS評(píng)分改善情況優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明清金得生片聯(lián)合化療可能提高患者的生活質(zhì)量。KPS評(píng)分依據(jù)腫瘤患者能否進(jìn)行正?；顒?dòng)以及生活自理程度，對(duì)其健康狀況進(jìn)行打分，用于評(píng)估患者能否耐受化療。得分越高表示患者健康狀況越好，對(duì)化療帶來(lái)的副作用耐受性越好[12]。清金得生片聯(lián)合化療能夠改善患者的健康狀況，有利于下一步的治療。吳迪等[13]通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)使用清金得生片聯(lián)合化療能夠在提高晚期NSCLC患者的生活質(zhì)量，此與本次研究結(jié)果一致。相關(guān)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)清金得生片能夠提升小鼠的免疫功能。戴馨儀等[14]發(fā)現(xiàn)清金得生片能拮抗化療藥FT-207對(duì)機(jī)體免疫功能的損傷，提升小鼠免疫功能抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。陳瑤等[15]發(fā)現(xiàn)清金得生片的抗腫瘤作用可能與增加小鼠抵抗力有關(guān)。前期細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)清金得生片能夠通過(guò)PI3K/AKT信號(hào)通路誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡[16]。陳林香等[17]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)清金得生片能夠增強(qiáng)化療藥環(huán)磷酰胺的臨床效果，保護(hù)荷瘤小鼠的免疫及造血功能。倪育淳等[16]研究發(fā)現(xiàn)清金得生片在穩(wěn)定NSCLC患者瘤體、改善癥狀等方面與安康欣的療效相當(dāng)。兩組患者治療前后WBC、NEU、HGB、PLT、ALT、BUN、CR指標(biāo)間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05），說(shuō)明服用清金得生片未對(duì)患者的血分析、肝腎功能相關(guān)指標(biāo)產(chǎn)生影響。

綜上所述，清金得生片聯(lián)合化療可能提高患者生存質(zhì)量，一定程度上可能提高患者的客觀緩解率和疾病控制率。然而本研究也存在一些不足，由于臨床資料的缺乏，多數(shù)患者納入時(shí)并非首次接受化療，也未對(duì)化療方案進(jìn)行嚴(yán)格的區(qū)分，可能會(huì)導(dǎo)致兩組的患者的客觀緩解率偏低。本研究?jī)H對(duì)患者的短期療效進(jìn)行客觀評(píng)價(jià)，未對(duì)患者的臨床治療情況進(jìn)行隨訪。未來(lái)應(yīng)繼續(xù)追蹤隨訪研究人群以進(jìn)一步獲取其無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期等相關(guān)信息，對(duì)清金得生片的長(zhǎng)期療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。