中醫(yī)藥對(duì)比化療維持治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的系統(tǒng)綜述

孫玲玲， 陳芝強(qiáng)， 張弛， 李澤云， 羅嘉敏， 林麗珠

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405

我國是目前世界上肺癌疾病負(fù)擔(dān)最重的國家。診斷時(shí)已經(jīng)為ⅢB～Ⅳ期的非小細(xì)胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC）患者約占肺癌總發(fā)病的45%，其中靶向治療敏感的患者僅約10%。對(duì)靶向治療不敏感的ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者，化療仍然是主要的治療手段。約75%的肺癌經(jīng)過常規(guī)4～6個(gè)療程一線雙藥聯(lián)合方案化療獲得瘤體穩(wěn)定或縮小后，按照指南推薦可選擇觀察并等待，或者維持化療[1]。單藥化療作為美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦的維持治療方案，可有效延緩肺癌進(jìn)展，其主要藥物包括培美曲塞，吉西他濱，紫杉醇等。隨著維持治療在臨床實(shí)踐中的廣泛應(yīng)用，來自真實(shí)世界研究關(guān)于其獲益和風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)果給臨床決策帶來了更多思考。一方面，眾多患者因?yàn)槎拘?、就診強(qiáng)度高等在疾病進(jìn)展期停藥；另一方面，盡管培美曲塞等藥物可以延長無疾病進(jìn)展生存期，但并不能帶來總生存期的獲益[2-4]。

臨床實(shí)踐證明，中醫(yī)藥具有低毒、有效、價(jià)廉的獨(dú)特優(yōu)勢，維持治療階段是體現(xiàn)中醫(yī)藥療效特點(diǎn)的一個(gè)理想切入點(diǎn)，已經(jīng)得到中醫(yī)腫瘤學(xué)家的公認(rèn)[5]。針對(duì)維持化療所存在的問題，中醫(yī)藥維持治療的策略主要有兩種，一種是替代，另一種是在維持化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)藥治療來增效減毒。近年來陸續(xù)開展了一系列中醫(yī)藥維持治療NSCLC的研究。有關(guān)于中醫(yī)藥維持治療對(duì)比安慰劑或觀察治療的研究結(jié)果表明，與最佳支持治療、觀察或安慰劑相比，中藥作為維持治療可延長無疾病進(jìn)展生存期和總生存期、降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)，并且顯著改善體力狀態(tài)和生活質(zhì)量。因此，對(duì)于病情穩(wěn)定、部分緩解或一線化療后完全緩解等無進(jìn)展的患者，包括生活質(zhì)量差的患者，口服中草藥可被視為一種有效、安全的維持治療策略[6-8]。有研究顯示，在維持化療基礎(chǔ)上加入中醫(yī)藥治療可以延長中位無進(jìn)展生存期，提高體力評(píng)分，顯著改善疲勞，降低食欲不振、口干等副反應(yīng)，改善生存質(zhì)量[9，10]。

中醫(yī)藥維持對(duì)比化療維持治療中晚期NSCLC的研究較多，鑒于目前國內(nèi)外尚缺乏相關(guān)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，本文采用循證醫(yī)學(xué)方法，通過對(duì)當(dāng)前可獲得的關(guān)于中醫(yī)藥維持治療對(duì)比化療維持治療中晚期NSCLC的研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析，以進(jìn)一步了解目前中醫(yī)藥維持對(duì)比化療維持治療中晚期NSCLC的研究現(xiàn)狀。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索CNKI、維普、萬方、PubMed、EMbase和The Cochrane Library數(shù)據(jù)庫公開發(fā)表的關(guān)于中醫(yī)藥維持治療對(duì)比維持化療治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，檢索時(shí)間范圍均從建庫起至2019年8月。依據(jù)Cochrane Handbook[11]的檢索策略，本研究的檢索策略如下：中文主題詞搜索條件為“肺癌”AND(“維持治療”O(jiān)R“維持化療”）AND(“中醫(yī)療法”O(jiān)R“中藥療法”）。英文主題詞搜索條件為“Lung cancer”AND(“Maintenance”O(jiān)R“Maintenance Chemotherapy”）AND(“Medicine，Chinese Traditional”O(jiān)R“Drugs，Chinese Herba”）。Google學(xué)術(shù)檢索可能遺漏的文獻(xiàn)。從相關(guān)文章的參考文獻(xiàn)中查找可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，以收集更全面的文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Randomized Controlled Trial，RCT），發(fā)表語種限中、英文，無論是否采用盲法。

1.2.2 研究對(duì)象 經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的ⅢB～Ⅳ期NSCLC；一線治療療效評(píng)價(jià)按照實(shí)體瘤RECIST標(biāo)準(zhǔn)[12]評(píng)估為疾病無進(jìn)展，包括完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定；各項(xiàng)檢查指標(biāo)符合化療適應(yīng)證。年齡、種族、國籍、性別不限。

1.2.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組采用中醫(yī)藥療法(包括口服中藥湯劑、中藥注射液、口服中成藥）維持治療；對(duì)照組單純化療。療程不限。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 采用下列一項(xiàng)或多項(xiàng)指標(biāo)均被納入：①無進(jìn)展生存期；②總生存期；③中醫(yī)臨床癥候改善率，參照國家藥品監(jiān)督管理局《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行）》[13]，根據(jù)原發(fā)性肺癌癥狀分級(jí)量化表，顯著改善：治療后積分值比治療前積分值下降≥70%；部分改善：治療后積分值比治療前積分值下降≥30%且＜70%；無改善：治療后積分值比治療前積分值增加或者下降＜30%。改善率=(顯著改善例數(shù)+部分改善例數(shù)）/總例數(shù)。④生活質(zhì)量改善率，生活質(zhì)量采用WHO Karnofsky(KPS評(píng)分）標(biāo)準(zhǔn)、肺癌患者生存質(zhì)量量表EORTC QLQ-LC43[14]。KPS評(píng)分增加≥10分為提高；KPS評(píng)分提高或減少＜10分者為穩(wěn)定；KPS評(píng)分減少≥10分為下降。生活質(zhì)量改善率=(提高例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù)）/總例數(shù)。EORTC QLQLC43中各癥狀領(lǐng)域得分高則生活質(zhì)量差，得分低則生活質(zhì)量好，功能領(lǐng)域、總健康狀況得分高則生活質(zhì)量好，得分低則生活質(zhì)量差。⑤不良反應(yīng)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并其他腫瘤或有嚴(yán)重并發(fā)癥或肝、腎、心臟功能不全；②干預(yù)措施受到其他治療措施的干擾；③對(duì)化療藥物或中藥藥物過敏；④重復(fù)發(fā)表的論文；⑤從文獻(xiàn)中無法獲得可用的數(shù)據(jù)資料；⑥數(shù)據(jù)結(jié)果有明顯錯(cuò)誤。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由兩名評(píng)價(jià)者根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選和資料提取，如遇分歧則提請(qǐng)第三者。資料提取內(nèi)容主要包括：①納入研究的基本信息，如研究作者及發(fā)表年限；②研究對(duì)象的基線特征，包括年齡、性別、樣本量；③治療組和對(duì)照組實(shí)施的具體方案；④偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素；⑤主要結(jié)局指標(biāo)和次要結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)等。

1.5 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

仔細(xì)研究經(jīng)篩選后符合要求的文獻(xiàn)，采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)工具5.3.0版從隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法實(shí)施、不完整數(shù)據(jù)、選擇性報(bào)告、其他偏倚6個(gè)方面對(duì)納入的RCTs進(jìn)行評(píng)價(jià)。每一個(gè)條目的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為3種：低偏倚風(fēng)險(xiǎn)、未知偏倚風(fēng)險(xiǎn)、高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。由兩名評(píng)價(jià)者獨(dú)立對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，如遇分歧則提請(qǐng)第三者。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量為分析指標(biāo)者，采用相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度(relative risk，RR）表示。各試驗(yàn)結(jié)果采用卡方檢驗(yàn)分析其異質(zhì)性，若異質(zhì)性檢驗(yàn)得出的結(jié)果不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P≥0.01，I2≤50%），則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，反之，若有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01，I2＞50%），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。無法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)的則進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入研究的基本特征

根據(jù)檢索策略初檢出相關(guān)文獻(xiàn)1 095篇，其中中國知網(wǎng)(CNKI）414篇，萬方數(shù)據(jù)庫250篇，維普數(shù)據(jù)庫237篇，Pubmed 88篇、Cochrane Library 64篇以及Embase 42篇。排除各個(gè)數(shù)據(jù)庫累積重復(fù)文獻(xiàn)140篇；通過閱讀文題和摘要，排除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、專家經(jīng)驗(yàn)、綜述、非RCT試驗(yàn)和干預(yù)措施不符合的文獻(xiàn)855篇；并進(jìn)一步下載閱讀全文后，排除半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和不符合結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)90篇，最終共納入符合要求的文獻(xiàn)10篇。共納入受試者650例，其中治療組329例，對(duì)照組321例。納入的文獻(xiàn)均提及到年齡、干預(yù)措施以及結(jié)局指標(biāo)。納入研究的具體情況詳見表1。

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的10個(gè)研究中均提及隨機(jī)分組，其中5 項(xiàng)[16-18，20，22]采用隨機(jī)數(shù)字表，4 項(xiàng)[15，19，21，24]采用 SPSS軟件生成隨機(jī)方案，1項(xiàng)[23]采用計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字。5 項(xiàng)研究[15，19，21，23，24]提及分配隱藏。10 項(xiàng)研究均未描述是否采用盲法，因用藥方式不一致，實(shí)施盲法可能性低。2項(xiàng)研究[17，20]未提及隨訪。5篇文獻(xiàn)[15，19，21，23，24]Jadad 積分為 5 分，為較高質(zhì)量文獻(xiàn)，其余5篇文獻(xiàn)Jadad積分為2～3分，研究質(zhì)量較低。納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)見圖2，3。

2.3 系統(tǒng)評(píng)價(jià)及薈萃分析結(jié)果

2.3.1 無進(jìn)展生存期

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Flow chart of literature screening

表1 納入研究的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included studies

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)分布圖Figure 2 Bias risk distribution graph

圖3 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估明細(xì)（對(duì)每個(gè)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。+，低偏倚風(fēng)險(xiǎn)；?未知偏倚風(fēng)險(xiǎn)；-，高偏倚風(fēng)險(xiǎn)）Figure 3 Detailed risk assessment of bias included in the study（judgements about each methodological quality item for each included study.+：low risk of bias；?：unclear risk of bias；-：high risk of bias）

有7項(xiàng)研究報(bào)道了中位無進(jìn)展生存期或平均無進(jìn)展生存期，因大部分研究未列出HR及95%CI，故不進(jìn)行meta分析，僅采用描述性分析，除了李超等[20]的研究外，余研究中醫(yī)藥維持與化療維持對(duì)比在無疾病進(jìn)展生存期方面無明顯差異。

3項(xiàng)研究報(bào)道了總生存期情況。Jiang等[23]研究顯示，中藥維持治療組總生存期為21.5月，化療維持組總生存期為18.8月，兩組對(duì)比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。關(guān)榮等[16]研究顯示，中藥維持治療組總生存期為16.2月，化療維持組總生存期為15.5月，兩組對(duì)比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。劉苓霜等[22]研究顯示，中藥維持治療組總生存期為18.8月，兩組對(duì)比化療維持組總生存期為16.7月，兩組對(duì)比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 納入研究的無進(jìn)展生存期比較Table2 Progression-free survival between two groups of the included studies

2.3.2 中醫(yī)臨床癥候改善率

4 項(xiàng)研究[15，18，21，24]對(duì)兩組的中醫(yī)臨床癥候進(jìn)行了比較，4項(xiàng)研究之間異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果表明文獻(xiàn)數(shù)據(jù)之間一致性良好(P=0.51，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，中醫(yī)藥維持治療與維持化療比較，中醫(yī)臨床癥候改善率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=2.29，95%CI(1.59，3.30），P＜ 0.000 01]，提示中醫(yī)組中醫(yī)癥候改善率高于化療對(duì)照組，是化療對(duì)照組的2.29倍(圖4）。

2.3.3 生活質(zhì)量評(píng)價(jià)

(1）KPS評(píng)分

圖4 中醫(yī)癥候改善率森林圖Figure 4 Forest chart of improvement rate of TCM symptoms

5項(xiàng)研究[15-18，24]采用KPS評(píng)分評(píng)價(jià)生活質(zhì)量，5項(xiàng)研究之間異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果表明文獻(xiàn)數(shù)據(jù)之間一致性尚可(P=0.13，I2=44%），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，中醫(yī)藥維持治療與維持化療比較，改善KPS的有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.72，95%CI(1.37，2.16），P＜ 0.000 1]，提示中醫(yī)藥維持改善KPS的療效是維持化療的1.72倍，中醫(yī)組與化療組對(duì)照可明顯提高患者生活質(zhì)量，見圖5。

圖5 生活質(zhì)量森林圖（KPS）Figure 5 Forest chart of improvement rate of KPS

(2）EORTC QLQ－LC43評(píng)分

5 項(xiàng)研究[19-21，23，24]采用生存質(zhì)量量表 EORTC QLQ-LC43評(píng)價(jià)生活質(zhì)量。幾項(xiàng)研究均提到，治療后中藥組功能領(lǐng)域及總健康領(lǐng)域得分均高于對(duì)照組，其中社會(huì)、認(rèn)知功能兩組間并無差異，軀體、角色、情緒功能領(lǐng)域及總健康狀況差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01）；中藥組經(jīng)濟(jì)困難、各癥狀領(lǐng)域及肺癌子量表各領(lǐng)域平均秩次均低于對(duì)照組。但因不同研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法不同，不能做進(jìn)一步meta分析。

2.3.4 不良反應(yīng)

4項(xiàng)研究[15-18]報(bào)道了不良反應(yīng)，中藥組未出現(xiàn)不良反應(yīng)，化療組以骨髓抑制和消化道副反應(yīng)為主，無嚴(yán)重的肝腎功能損害。

2.4 敏感性分析

依次剔除不同的研究后，再對(duì)剩余的研究重新進(jìn)行Meta分析，結(jié)果與未排除前相比無明顯差異(表3，表4）；用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)本研究進(jìn)行再次分析，結(jié)果與固定效應(yīng)模型的分析結(jié)果基本相同(表5）。敏感性分析結(jié)果顯示本次研究結(jié)果較為穩(wěn)定，可以作為參考。

3 討論

本次研究檢索了目前已發(fā)表的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥維持與化療維持相比，在無疾病生存期和總生存期方面作用可能相當(dāng)。與維持化療比較，中醫(yī)藥在改善中醫(yī)臨床癥候和生存質(zhì)量方面具有優(yōu)勢。本研究所納入的研究數(shù)量較少，質(zhì)量均較低，且均在中國開展。目前有限的證據(jù)表明中醫(yī)藥對(duì)比化療維持治療中晚期NSCLC可能具有提高生存質(zhì)量的優(yōu)勢，但在無疾病進(jìn)展生存期方面仍需要更多數(shù)據(jù)。中醫(yī)藥維持治療NSCLC是一種可行的方法，特別是對(duì)于那些因放、化療和靶向治療不耐受而終止治療的中晚期NSCLC患者，可讓他們獲得維持治療的機(jī)會(huì)。

表3 中醫(yī)癥候改善率敏感性分析Table 3 Sensitivity analysis of improvement rate of TCM symptoms

表4 KPS改善敏感性分析Table 4 Sensitivity analysis of improvement rate of KPS

表5 隨機(jī)效應(yīng)模型下分析結(jié)果Table 5 Analysis results under random effects model

通過大量的真實(shí)世界臨床實(shí)踐，可以看出維持治療作為中醫(yī)藥治療肺癌的切入點(diǎn)已經(jīng)得到中醫(yī)腫瘤學(xué)家的認(rèn)可。如王笑民等[5]認(rèn)為氣血不足，邪氣不散是癌癥的原因，癌癥本身和持續(xù)治療(手術(shù)、化療、化療等）所引起的消耗也會(huì)導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。腫瘤能否得到控制，取決于人體內(nèi)部環(huán)境的平衡。當(dāng)平衡被打破時(shí)，腫瘤會(huì)復(fù)發(fā)或發(fā)展。因此，中晚期NSCLC一線化療后的維持治療應(yīng)遵循加強(qiáng)機(jī)體抵抗力和消除致病因素的原則。中醫(yī)藥的整體觀念可以將加強(qiáng)機(jī)體抵抗力與中醫(yī)解毒抗癌、消除致病因素相結(jié)合，是腫瘤與內(nèi)環(huán)境維持平衡的原則。

鑒于開展臨床隨機(jī)對(duì)照研究的困難性，近年來也開展了一些中醫(yī)藥維持治療對(duì)比化療維持的隊(duì)列研究。薛娜等[25]回顧性分析了中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院的病歷，按照有無中藥介入分為中藥組和對(duì)照組，結(jié)果顯示中藥組的PFS為5.6月，比對(duì)照組的3月有明顯延長，兩組基線特征雖一致，但兩組維持治療期間是否接受西醫(yī)維持治療未進(jìn)行表述，限制了證據(jù)的可信性。林麗珠課題組前期進(jìn)行的小樣本研究(71例）研究表明，中藥益氣除痰法方案與維持化療進(jìn)行比較，兩組基線基本一致，PFS無明顯差異，化療組有約20%的中重度骨髓抑制發(fā)生[26]。伍曉慧等[27]分析了106例中晚期NSCLC中醫(yī)藥維持對(duì)比化療維持的療效，結(jié)果表明中藥組的PFS為5.17月，化療組的PFS為6.33月，兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上小樣本的研究進(jìn)一步佐證了中藥維持治療的療效，在PFS方面可能與化療療效相當(dāng)。

中醫(yī)講究辨證論治，中藥及其復(fù)方化學(xué)成分復(fù)雜，多通過多系統(tǒng)、多方面、多靶點(diǎn)協(xié)同作用。目前中醫(yī)藥用于維持治療NSCLC作用機(jī)制的研究機(jī)理尚處于探索階段，現(xiàn)有的現(xiàn)代藥理研究結(jié)果表明，中醫(yī)藥維持治療NSCLC的主要作用機(jī)制可能包括以下幾個(gè)方面：中藥可抑制腫瘤細(xì)胞增殖、阻滯細(xì)胞周期、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化和凋亡；下調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子表達(dá)，抑制腫瘤血管生成；干預(yù)NSCLC外周血免疫逃逸相關(guān)因子，抑制NSCLC患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；提高免疫功能，間接抑制癌細(xì)胞；逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥，有利于化療藥物的增效減毒[28，29]。

本研究所納入的10項(xiàng)試驗(yàn)之間同質(zhì)性良好，組間均衡性較好，具有可比性，適宜進(jìn)行合并分析。但經(jīng)質(zhì)量評(píng)價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估分析顯示本研究所納入的10項(xiàng)RCTs均存在一定的方法學(xué)缺陷，樣本量較小，方法學(xué)報(bào)告不充分，因此論證強(qiáng)度較弱，可能會(huì)產(chǎn)生結(jié)果偏倚。因此，目前的這些證據(jù)還不足以將中醫(yī)藥療法推薦為NSCLC維持治療的常規(guī)療法，仍有待于高質(zhì)量的臨床研究的結(jié)果來論證，今后的研究應(yīng)注意提高研究的方法學(xué)質(zhì)量，并且采用中醫(yī)藥臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)告規(guī)范(Consort for TCM）來進(jìn)行規(guī)范報(bào)告[30]；另外，真實(shí)世界研究方法也是中醫(yī)藥維持治療中晚期NSCLC臨床研究的一個(gè)選擇。

綜上，中醫(yī)藥維持治療NSCLC可能是中晚期NSCLC維持化療的一種替代方法，值得進(jìn)一步深入研究。