肺移植受者感染的危險因素及護理研究進展

胡樹菁，孫菁，郭雪潔，張蓓，彭復(fù)聰，劉紅霞

肺移植已成為治療終末期肺病最佳的方法[1]。國際心肺移植協(xié)會(International Society for Heart and Lung Transplantation,ISHLT)2019年報告，截至2018年6月，全球范圍內(nèi)共開展了69 200例成人肺移植手術(shù)，并有逐年增長的趨勢[2]。但由于移植肺臟與外界的大氣相通、術(shù)后移植肺去神經(jīng)化咳嗽反射消失、術(shù)后侵入性操作等諸多因素，肺移植受者術(shù)后極易出現(xiàn)感染[3]。感染是肺移植受者再入院的主要原因[4]，使受者的住院時間延長，增加移植后的醫(yī)療費用，給受者、受者家庭乃至社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔(dān)。感染還是肺移植術(shù)后各時間點發(fā)病和死亡的最常見原因。研究顯示,我國肺移植受者感染發(fā)病率為60%以上，居各類器官移植術(shù)后感染發(fā)生率之首[5]。因此，加強對肺移植受者感染的預(yù)防、采取積極有效的護理措施是降低肺移植術(shù)后并發(fā)癥及病死率的重要手段。現(xiàn)就近年來國內(nèi)外對肺移植受者感染危險因素及護理研究進展進行總結(jié)。

1 肺移植受者感染的危險因素

1.1肺移植獨特的易感因素 在實體器官移植受者中，感染發(fā)生率最高的是肺移植[5]。肺移植具有獨特的易感因素[6]：①從解剖生理來看，肺是唯一與外界相通的器官，通過呼吸道暴露于外界，與環(huán)境中的感染性生物持續(xù)接觸。上呼吸道和肺組織具有由物理屏障和細胞成分組成的防御機制，包括鼻腔中的毛發(fā)、黏液分泌物、纖毛和鼻腔中產(chǎn)生的湍流，這些可以阻止進入下呼吸道的病原體。盡管存在這些障礙，病原體仍可能到達并感染肺組織。②在肺移植手術(shù)過程中，支氣管循環(huán)完全中斷，導(dǎo)致受者的上皮細胞完整性破壞、氣道的生理屏障喪失、移植肺的纖毛運動障礙、痰量減少。③移植肺的去神經(jīng)化，破壞了受者的防御機制，如咳嗽反射受抑制，導(dǎo)致氣道分泌物的清除能力降低，引起氣道高反應(yīng)性狀態(tài)。④移植肺的淋巴引流被切斷，淋巴系統(tǒng)受干擾，妨礙了免疫應(yīng)答細胞的正常移行，導(dǎo)致支氣管組織淤血和水腫，影響正常愈合。

1.2肺移植前的危險因素

1.2.1供體源性感染 由于目前可獲得的供肺缺乏以及待肺患者的日益增長，邊緣供肺現(xiàn)在也逐步進入移植考慮之列，包括來自重度吸煙者、多重耐藥銅綠假單胞菌或鮑曼不動桿菌定植或感染者的供體器官[7]。我國器官捐獻供者多為滯留ICU時間較長的患者[8],病情嚴重,機械通氣時間長，接受過多項有創(chuàng)操作等。這些因素均增加了供體中細菌和真菌感染或定植的風(fēng)險，引起供-受病原轉(zhuǎn)移，即供體中定植的細菌和真菌轉(zhuǎn)移至受體，進而增加了受者術(shù)后的感染性風(fēng)險。因此，肺移植醫(yī)生在評估潛在的肺移植供體時，要進行常規(guī)篩選，以盡早識別并預(yù)防供體源性感染。

1.2.2受體源性感染 受體移植前的臨床狀態(tài)可影響移植后感染的發(fā)生。研究表明，高齡、營養(yǎng)不良或肥胖、腎功能衰竭、移植前進行機械通氣、使用抗生素、糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑治療的受者在移植后感染發(fā)生率較高[9]。此外，肺移植前原發(fā)病為感染性肺部疾病的患者，其體內(nèi)定植的微生物與肺移植后的肺炎之間存在相關(guān)性，如囊性纖維化患者，在肺移植前常被真菌定植，最常見的是曲霉菌，其感染侵襲性曲霉病的風(fēng)險是正常人的4倍[10]。

1.3肺移植手術(shù)的相關(guān)因素

1.3.1單肺移植術(shù) 與雙肺移植術(shù)相比，單肺移植術(shù)在一定程度上增加有限的器官分配，減少待肺患者等待時間。然而，Aguilar等[11]發(fā)現(xiàn)，單肺移植術(shù)是肺移植受者侵襲性曲霉菌病的顯著危險因素。可能是在單肺移植患者中，剩余的自體肺含有可感染的病原微生物，尤其是當(dāng)患者受到免疫抑制時，自體肺會發(fā)生嚴重感染，導(dǎo)致敗血癥或更進一步的危害。也有學(xué)者認為，在單肺移植患者，移植后自體肺的血流分布較對側(cè)相對減少可能也是感染的易感因素之一[3]。

1.3.2移植手術(shù)持續(xù)時間長 移植手術(shù)時間是許多個體風(fēng)險因素的表現(xiàn)，包括手術(shù)壓力、血液和體液損失以及直接組織損傷。隨著手術(shù)時間的延長,人體內(nèi)臟器官、組織暴露于空氣中的時間也相應(yīng)延長,其被周圍環(huán)境污染的概率隨之增加。由于肺移植手術(shù)較為復(fù)雜，且具有損傷大、手術(shù)時間持續(xù)較長、術(shù)后恢復(fù)慢等特點，從而增加了感染風(fēng)險。Oh等[12]的研究結(jié)果表明，手術(shù)時間較長是肺移植受者多重耐藥鮑曼不動桿菌感染的獨立危險因素。之前的研究也報道了類似的研究結(jié)果[13]。

1.3.3移植肺損傷，冷缺血時間長 供體肺臟的冷缺血時間對于手術(shù)的成功，以及術(shù)后感染情況有著顯著的影響。冷缺血時間延長可刺激多種炎癥細胞因子產(chǎn)生，加重供肺器官缺血再灌注損傷，潛在地提供了易于感染的環(huán)境。Onyearugbulem等[14]評估了<5 h、5～6 h和>7 h的供體缺血時間與感染的關(guān)系，結(jié)果表明，供體缺血時間延長(>7 h)與肺移植后早期感染風(fēng)險增加顯著相關(guān)。

1.3.4肺移植術(shù)中失血量及輸血量多 肺移植術(shù)中的失血量和輸血量都是肺移植術(shù)后感染的危險因素。研究顯示,術(shù)中失血量大以及大量輸注濃縮紅細胞、血小板都與肺移植受者術(shù)后鮑曼不動桿菌感染的發(fā)生顯著相關(guān)[12]。原因可能是手術(shù)中出血導(dǎo)致的缺血再灌注損傷可能加重了炎癥反應(yīng)。同種異體輸血可引起白細胞污染、細胞因子紊亂等，同時誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)和免疫抑制作用[15]。因此，肺移植失血及輸血患者可能更易于感染。

1.4肺移植手術(shù)后的危險因素

1.4.1術(shù)后侵入性導(dǎo)管的留置 由于肺移植受者病情嚴重，在術(shù)后早期需經(jīng)靜脈、動脈置入各種導(dǎo)管。如用于輸液、給藥的外周靜脈導(dǎo)管,用于監(jiān)測中心靜脈壓、輸入高營養(yǎng)液和藥物的中心靜脈導(dǎo)管,用于監(jiān)測血流動力學(xué)的Swan-Ganz導(dǎo)管,以及用于持續(xù)監(jiān)測動脈壓力的橈動脈導(dǎo)管等。這些侵入性導(dǎo)管在診斷、治療及搶救上發(fā)揮著極其重要的作用，但會增加肺移植術(shù)后感染的風(fēng)險。Kusne等[16]指出，留置導(dǎo)管是心肺移植受者感染的主要來源，而導(dǎo)管持續(xù)時間是血流感染的危險因素。

1.4.2移植后機械通氣時間較長 肺移植術(shù)后患者容易因肺呼吸功能尚未完全恢復(fù)導(dǎo)致低氧血癥，而常規(guī)氧療難以滿足患者的治療需求，通常需要機械通氣輔助治療，但增加肺移植受者感染的風(fēng)險。在一項肺和心肺移植患者的回顧性研究中，移植術(shù)后機械通氣超過5 d被認為是侵襲性金黃色葡萄球菌感染的危險因素[17]。Riera等[18]研究結(jié)果也表明，肺移植受者發(fā)生呼吸機相關(guān)性肺炎與機械通氣時間延長顯著相關(guān)。

1.4.3免疫抑制劑 肺移植后預(yù)防排斥反應(yīng)的免疫抑制是機會性感染的重要風(fēng)險因素。免疫抑制劑包括免疫誘導(dǎo)劑和免疫維持劑。相比其他器官移植受者，肺移植受者需要更強的免疫抑制來防止移植排斥反應(yīng)。大劑量免疫抑制劑能影響體液免疫，導(dǎo)致抗體生成減少，免疫力降低，增加患者對機會性感染的易感性。研究表明，受者感染的風(fēng)險隨著免疫抑制強度的增加而增加[19]，免疫抑制增強者感染的風(fēng)險更高。由于肺移植受者需要終生服用免疫抑制劑，所以受者具有終生增加的機會性病原體增殖和引起嚴重并發(fā)癥的風(fēng)險[6]。

1.4.4移植后預(yù)防性抗生素的應(yīng)用 肺移植后普遍預(yù)防性使用抗生素，包括萬古霉素、利福平、左氧氟沙星、更昔洛韋、纈更昔洛韋和兩性霉素等，這些藥物具有潛在的不良反應(yīng)(肝毒性、神經(jīng)毒性、QT周期延長)、藥物相互作用和耐藥性[20]。此外，長期應(yīng)用廣譜抗生素可導(dǎo)致正常菌群紊亂,失去對致病菌的抑制作用等,導(dǎo)致患者容易發(fā)生耐藥菌感染。研究表明，約1/3的肺移植受者在接受廣譜抗生素治療后90 d內(nèi)出現(xiàn)多重耐藥菌感染及艱難梭菌感染[21]，抗生素的使用是耐多藥細菌感染和艱難梭菌感染的既定危險因素。Tebano等[22]研究結(jié)果也表明，肺移植受者多重耐藥菌的獲得與較多地應(yīng)用廣譜抗生素有關(guān)。

1.4.5出院后高風(fēng)險環(huán)境的暴露 若肺移植受者出院后長期暴露于高風(fēng)險的環(huán)境中，即使在免疫抑制最低或維持最低的時期，也可能與外源獲得的生物體發(fā)生機會性感染。在移植6個月后，隨著患者恢復(fù)正常活動，從環(huán)境中獲得的感染可能會更加突出，如社區(qū)獲得性呼吸道病毒可引起社區(qū)獲得性肺炎。真菌孢子在環(huán)境中普遍存在，尤其是從事園藝和建筑等工作的受者患真菌感染的風(fēng)險較大。此外，由于肺移植受者生活質(zhì)量提高，幸福感增強，越來越多的受者選擇異地旅游，面臨著食品或動物接觸感染的風(fēng)險[23]。

2 肺移植受者感染的護理措施

2.1肺移植前感染的預(yù)防

2.1.1供受者移植前評估 護理人員應(yīng)協(xié)助醫(yī)生對供受者進行移植前的評估[21]：①詳細詢問病史，包括以往的疫苗接種情況、感染史、暴露情況(居住地、職業(yè)等)；②正確留取各種標(biāo)本，協(xié)助臨床醫(yī)生進行常規(guī)檢查，主要包括細菌檢測(如密螺旋體抗體、結(jié)核菌素試驗)、病毒檢測(如巨細胞病毒、單純皰疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒等)和寄生蟲檢測(如弓形蟲)；一些中心還提倡進行多重耐藥(MDR)細菌(MRSA和萬古霉素耐藥腸球菌)定植的篩查。③對于肺移植供體，除上述常規(guī)檢查外，應(yīng)通過支氣管鏡檢查獲得呼吸道培養(yǎng)物，以檢測定植菌來預(yù)防供體的侵襲性感染。

2.1.2原發(fā)病為感染性肺部疾病受者的預(yù)防護理 對于有明顯氣道分泌物的患者，在肺移植手術(shù)前，護理人員應(yīng)協(xié)助醫(yī)生在手術(shù)室進行支氣管鏡下的氣道清除。移植后，當(dāng)患者有膿性分泌物或感染的臨床癥狀或體征時，或每次進行支氣管鏡檢查時，都要采集深部呼吸道分泌物以跟蹤監(jiān)測病原[24]。對于原發(fā)疾病為囊性纖維化的患者，單肺移植后殘留的自體肺可能會成為感染源。為降低其術(shù)后感染風(fēng)險，此類患者應(yīng)采取雙肺移植術(shù)。此外，也有研究表明，鼻竇手術(shù)和每天用生理鹽水沖洗鼻腔可以減少鼻竇的細菌定植，降低移植肺感染的發(fā)生率[25]。

2.1.3疫苗接種 疫苗接種對于降低肺移植后感染的發(fā)生率至關(guān)重要。一項包括616例移植患者(其中116例肺移植患者)的大型多中心前瞻性研究證實，接種流感疫苗可降低感染的風(fēng)險[26]。肺移植受者在移植后由于免疫抑制而不能產(chǎn)生免疫應(yīng)答，因此在理想情況下，肺移植前應(yīng)進行免疫接種。如果疫苗接種必須推遲至移植后，可將其推遲到移植后3～6個月或達到基線免疫抑制水平之時。根據(jù)指南肺移植受者應(yīng)每年接種1次滅活流感疫苗[27]。移植中心應(yīng)在移植前審查移植候選患者的疫苗接種情況，對于移植前未完全或未接種肺炎鏈球菌、百日咳、破傷風(fēng)、水痘、麻疹、腮腺炎和風(fēng)疹等疫苗的患者，推薦患者接種相應(yīng)疫苗[28]。國外研究表明，滅活疫苗在接種肺移植后被證明是安全的，但肺移植后一般應(yīng)避免接種減毒活病毒疫苗[29]。

2.2圍手術(shù)期感染預(yù)防及護理

2.2.1侵入性導(dǎo)管的護理 為防止肺移植受者發(fā)生導(dǎo)管相關(guān)血流感染，建議各類導(dǎo)管留置時間不宜過長，病情允許時，應(yīng)盡早拔除各種侵入性導(dǎo)管。ISHLT指南指出[16],給予肺移植受者經(jīng)輸液接頭靜脈給藥時，應(yīng)用醫(yī)用葡萄糖酸氯己定棉片用力擦拭15 s；使用胸腔引流瓶引流積血、積液、積氣時，應(yīng)保證胸膜腔引流管的胸壁出口到引流瓶液面的落差不少于50 cm，同時引流管內(nèi)的液面不要過高，以免細菌易于上行繁殖到胸膜腔內(nèi)。避免對尿失禁肺移植患者常規(guī)使用尿管，放置留置尿管須有插管指征，并盡快拔除；護理人員還應(yīng)每日仔細評估插管部位、插管長度，加強對感染的監(jiān)測，早期發(fā)現(xiàn)感染征象。如發(fā)現(xiàn)局部皮膚紅腫、壓痛、導(dǎo)管穿刺點有膿性分泌物或出現(xiàn)靜脈炎時，應(yīng)立即拔除導(dǎo)管。

2.2.2肺保護性機械通氣 肺移植的機械通氣策略以充分保護移植肺功能為主要原則，同時使肺部感染的風(fēng)險最小化。肺移植受者可采取同步間歇指令通氣+壓力支持模式，待其病情穩(wěn)定后應(yīng)嘗試立即脫機、盡早拔管[30]。對于進行機械通氣的單肺移植受者，呼吸機管理策略應(yīng)適應(yīng)患病的自體肺，以防止自體肺嚴重過度膨脹、縱隔移位和移植肺受壓[31]。建議采取自體肺在下、移植肺在上的側(cè)臥位或45°半側(cè)臥位。為降低呼吸機相關(guān)性肺炎的發(fā)生，還應(yīng)加強機械通氣患者的口腔護理，可以使用氯己定溶液進行口腔護理[32]。此外，對于氣道分泌物多、咳痰能力差、普通吸痰管無法吸出、感染嚴重的機械通氣患者，可以采用支氣管鏡清理氣道，以保持呼吸道通暢[33]。護士應(yīng)積極配合醫(yī)生行床邊纖維支氣管鏡下吸痰。

2.2.3安全準(zhǔn)確給藥 肺移植術(shù)后需常規(guī)應(yīng)用抗生素、免疫抑制劑等藥物，這些藥物降低受者自身的免疫功能，增加了耐藥菌感染的機會。因而，安全有效地應(yīng)用藥物對肺移植受者十分重要。在最初抗生素預(yù)防48 h后，應(yīng)根據(jù)臨床狀況和藥敏結(jié)果合理選用抗生素，避免盲目經(jīng)驗性使用抗生素。在無感染跡象的情況下，應(yīng)停用抗生素，以免出現(xiàn)抗生素耐藥。注意抗生素和免疫抑制劑之間可能存在藥物相互作用，護理人員需定時監(jiān)測免疫抑制劑的血藥濃度，以便在治療期間及時向醫(yī)生提供停用或換藥的依據(jù)。遵醫(yī)囑根據(jù)血藥濃度調(diào)整用藥劑量，以免過度抑制引起感染。一旦發(fā)生嚴重感染，免疫抑制劑劑量需減半，甚至停用[34]。

2.3出院患者感染的預(yù)防護理

2.3.1感染自我監(jiān)測 由于肺移植患者具有獨特的易感因素以及長期使用免疫抑制劑，其感染的風(fēng)險可從院內(nèi)延續(xù)至院外。自我監(jiān)測有利于識別肺移植感染并發(fā)癥的早期跡象，進而有助于移植肺感染的早期診斷，使患者更有可能得到及時治療。肺移植自我監(jiān)測內(nèi)容主要包括肺功能測量、呼吸癥狀、體質(zhì)量和生命體征等。當(dāng)患者報告有發(fā)熱、膿性痰液生成、呼吸困難增加等癥狀，或家庭肺活量測定值較基線下降10%以上，懷疑為感染性并發(fā)癥時，要求患者立即做進一步的檢查[35]。近年來，移動技術(shù)越來越多地應(yīng)用于肺移植受者健康自我監(jiān)測[35-37]。Fadaizadeh等[35]使用基于PC的便攜式肺活量測量儀來進行家庭肺活量測定，并指導(dǎo)受者每日填寫1份包含感染初始癥狀的問卷，結(jié)果顯示，該方法成功地早期發(fā)現(xiàn)了感染性并發(fā)癥，并且使用家庭肺活量測定的肺移植受者面臨的并發(fā)癥明顯較少。這表明電子家庭肺活量測定在肺移植受者中是可行的。也有學(xué)者描述了一款專門為肺移植受者開發(fā)的智能手機應(yīng)用程序(Pocket Personal Assistant for Tracking Health，Pocket PATH)[36]，受者被要求將肺活量、溫度、血壓、癥狀和體質(zhì)量等所有自我監(jiān)測值輸入到該應(yīng)用程序中。當(dāng)輸入一個臨界值時，該系統(tǒng)可通過智能手機自動生成一條反饋信息，指導(dǎo)肺移植受者何時以及向移植協(xié)調(diào)員報告什么，并采取相應(yīng)措施，進而有效地預(yù)防或早期發(fā)現(xiàn)感染性并發(fā)癥。

2.3.2減少暴露風(fēng)險 肺移植后6個月的感染通常是社區(qū)獲得，需要避免接觸，減少暴露風(fēng)險。預(yù)防的重點領(lǐng)域包括通過直接接觸、呼吸道飛沫、食品攝入、動物接觸和職業(yè)接觸傳播的感染。美國移植學(xué)會的《實體器官移植后安全生活對策的建議》提出減少移植受者暴露風(fēng)險的措施[38]，Jain等[23]將該指南應(yīng)用到肺移植受者并調(diào)查受者對安全生活策略的依從性現(xiàn)狀，結(jié)果顯示，多數(shù)肺移植受者對各項措施的依從性較好，這表明該指南在肺移植受者中具有可行性。出院肺移植受者減少暴露風(fēng)險的主要措施見表1。

表1 出院肺移植受者減少暴露風(fēng)險的措施

2.3.3基于互聯(lián)網(wǎng)的遠程感染教育 由于肺移植手術(shù)技術(shù)難度較大，國內(nèi)獲得資質(zhì)的肺移植中心較少[39]。受者常常來自于全國各地，在離開家參加團體健康教育時，往往花費較多的時間和金錢，并且面臨較高的呼吸道感染風(fēng)險。因此，門診教育給肺移植受者帶來一定的不便。一項國外研究調(diào)查肺移植受者理想的教育形式，結(jié)果表明，有很大比例(74%)的肺移植受者表示非常愿意使用互聯(lián)網(wǎng)資源的教育形式[40]?；诨ヂ?lián)網(wǎng)的遠程教育以更靈活的方式為肺移植受者提供感染、預(yù)防、免疫抑制劑等相關(guān)知識，且具有一定的成本和經(jīng)濟效益。Suhling等[41]對肺移植受者開展以護士主導(dǎo)的iPad健康教育與傳統(tǒng)健康教育的隨機對照試驗，其中iPad的物理設(shè)計提供去污功能，有利于免疫力低下的易感染人群。研究結(jié)果顯示以平板、計算機為基礎(chǔ)的教育可幫助護士提高教育的有效性。提示肺移植中心可以提供基于互聯(lián)網(wǎng)的遠程感染教育資源，便于共享和傳播，可以重復(fù)學(xué)習(xí)，減少移植護理人員花在教學(xué)上的時間。

3 小結(jié)

感染仍是肺移植術(shù)后的主要并發(fā)癥和致死原因，其影響因素諸多，有一些為不可改變的因素如患者固有的、或手術(shù)過程的性質(zhì)所固有的，但也有一些可改變的因素。肺移植受者感染預(yù)防護理的綜合措施包括移植前評估、免疫接種、圍手術(shù)期預(yù)防、感染自我監(jiān)測、減少暴露風(fēng)險和遠程感染教育等。然而，目前關(guān)于肺移植受者感染預(yù)防護理的證據(jù)有限，尚缺乏多中心的前瞻性干預(yù)研究。未來應(yīng)開展關(guān)于各種感染干預(yù)療效的的隨機對照試驗，從而制定科學(xué)、有效的感染預(yù)防方案，最大程度地降低肺移植受者感染的風(fēng)險。