別嘌呤醇治療老年高尿酸血癥的療效以及對內(nèi)皮功能的影響*

董俊 邵文嬌 李忠陽

高尿酸血癥是因嘌呤代謝紊亂引發(fā)的疾病，在老年人群中具有較高的發(fā)病率。尿酸是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，主要以游離尿酸鹽的形式經(jīng)腎臟排出，高尿酸血癥患者的尿酸排泄較少，導(dǎo)致尿酸鹽堆積在組織內(nèi)，造成急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、間質(zhì)性腎炎等疾病，且尿酸沉積于胰島、小動(dòng)脈等部位，加重糖尿病、冠心病等病情，嚴(yán)重危害患者健康[1-2]。臨床治療高尿酸血癥主要以改善生活方式、堿化尿液、降低尿酸水平為主。別嘌呤醇為嘌呤類似物，是治療高尿酸血癥的首選藥物，可抑制黃嘌呤氧化酶，阻礙黃嘌呤氧化酶與天然嘌呤堿的結(jié)合，進(jìn)而減少尿酸的合成，降低血液中尿酸濃度[3]。目前，有關(guān)別嘌呤醇治療老年高尿酸血癥的報(bào)道較少，因此，本研究對老年高尿酸血癥患者的別嘌呤醇治療效果及其對內(nèi)皮功能的影響進(jìn)行探究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年9月-2020年1月就診于本院的100例老年高尿酸血癥患者。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>60歲且<90歲；②非同日兩次空腹血尿酸水平，女>357 μmol/L，男>416.5 μmol/L；③未接受過降尿酸藥物治療，1個(gè)月內(nèi)無利尿劑或類固醇治療的記錄，未長期使用非甾體類抗炎藥物；④意識(shí)清楚。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①重度血液循環(huán)系統(tǒng)障礙、血液?。虎趷盒阅[瘤；③肝腎功能衰竭；④對本研究藥物過敏；⑤急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎及高尿酸性腎病；⑥近期服用影響尿酸生成及排泄的藥物；⑦正在進(jìn)行溶栓降纖治療的急性心腦血管病患者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對照組，各50例?；颊呒凹覍僖押炛橥鈺?jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 （1）對照組采取基礎(chǔ)治療。以低嘌呤飲食為主，如馬鈴薯、淀粉、酸奶、高粱、雞蛋、奶粉、青菜、白菜、蘿卜、各類鮮果等，少吃香菇、黃豆、扁豆、動(dòng)物內(nèi)臟、魚卵、魚皮、蝦類、貝殼類、酒類等高嘌呤食物，飲水量保持>2 000 mL/d。合并糖尿病、高血壓等疾病的患者維持原治療方案，增加碳酸氫鈉注射液（生產(chǎn)廠家：華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H11020789，規(guī)格：250 mL︰12.5 g）治療，靜脈滴注碳酸氫鈉2～5 mmol/kg，4～8 h滴注完畢，1次/d。（2）觀察組在對照組基礎(chǔ)上增加別嘌呤醇片（生產(chǎn)廠家：Atlantic Laboratories Corp.，Ltd.，批準(zhǔn)文號(hào)：X19990268，規(guī)格：300 mg/片）治療，100 mg/次，1次/d。兩組均連續(xù)治療8周。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) （1）臨床療效。觀察兩組治療8周后的效果，參照《中國高尿酸血癥相關(guān)疾病診療多學(xué)科專家共識(shí)》，顯效：血尿酸下降≥35%或低于380 μmol/L；有效：血尿酸下降20%～34%或在380～420 μmol/L；無效：血尿酸下降20%以下或≥420 μmol/L[4]?？傆行?顯效+有效。（2）血管內(nèi)皮功能。觀察兩組治療前、治療8周后的一氧化氮（NO）、人內(nèi)皮素-1（ET-1）指標(biāo)。抽取晨起空腹靜脈血3 mL，以3 500 r/min的速度離心10 min，取上層血清檢測，NO用硝酸還原酶法檢測，ET-1用酶聯(lián)免疫吸附法檢測，試劑盒購自北京雅安達(dá)生物技術(shù)有限公司。（3）血清尿酸。觀察兩組治療前、治療8周后的血清尿酸水平，采用貝克曼庫爾特全自動(dòng)生化分析儀檢測。（4）記錄治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括過敏、惡心嘔吐、腹瀉、頭暈等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對照組男29例，女21例；年齡65～78歲，平均（69.58±2.25）歲；病程2～9年，平均（5.24±1.36）年；其中合并高血壓22例，合并糖尿病19例，合并冠心病9例。觀察組男28例，女22例；年齡65～77歲，平均（69.57±2.20）歲；病程2～9年，平均（5.20±1.35）年；其中合并高血壓22例，合并糖尿病18例，合并冠心病10例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床效果比較 觀察組的臨床效果優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組的總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組臨床效果比較 例（%）

2.3 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 治療前，兩組的ET-1、NO水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組ET-1水平均降低，NO水平均升高，且觀察組的ET-1水平低于對照組，NO水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較（±s）

*與治療前比較，P<0.05。

2.4 兩組治療前后血尿酸水平比較 治療前，兩組血尿酸水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組血尿酸水平均低于治療前，且觀察組較對照組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.444，P=0.505），見表4。

表3 兩組治療前后血尿酸水平比較[μmol/L，（±s）]

表3 兩組治療前后血尿酸水平比較[μmol/L，（±s）]

*與治療前比較，P<0.05。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例（%）

3 討論

高尿酸血癥的發(fā)病原因與尿酸分泌過多、排泄減少有關(guān)[5]。尿酸由嘌呤代謝產(chǎn)生，而嘌呤可通過外源性飲食攝入或內(nèi)源性自身合成產(chǎn)生[6]。嘌呤核苷酸可降解為磷酸和核苷，腺苷脫氨酶可將腺苷轉(zhuǎn)化為次黃苷，再經(jīng)核苷酸磷酸化酶作用生成次黃嘌呤，轉(zhuǎn)化為黃嘌呤，而黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶的作用下會(huì)生成尿酸。目前，主要通過黃嘌呤氧化酶抑制劑、促尿酸排泄藥來治療高尿酸血癥，如別嘌呤醇、苯溴馬隆[7-8]。但高尿酸血癥不僅會(huì)導(dǎo)致痛風(fēng)，還是高血壓、冠心病、糖尿病等疾病的危險(xiǎn)因素，會(huì)導(dǎo)致病情加重，損害患者的血管內(nèi)皮功能，危害患者健康[9-10]。因此，臨床治療高尿酸血癥時(shí)需考慮患者耐受程度及藥物安全性。本研究對高尿酸血癥患者在基礎(chǔ)疾病治療基礎(chǔ)上聯(lián)合別嘌呤醇治療，以探究該藥物治療效果及其對患者血管內(nèi)皮功能的影響。

本研究結(jié)果顯示，相較于對照組，觀察組總有效率較高，治療后的ET-1、血尿酸水平較低，NO水平較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），說明別嘌呤醇治療老年高尿酸血癥的效果較好，可改善血管內(nèi)皮功能，降低血尿酸水平，安全性較高。分析原因在于，常規(guī)的基礎(chǔ)治療以限制高嘌呤飲食為主，鼓勵(lì)患者少吃動(dòng)物內(nèi)臟、黃豆、香菇等食物，多吃酸奶、馬鈴薯、高粱、青菜等低嘌呤食物，并建議患者多飲水，以便促進(jìn)嘌呤隨尿液排出[11]。而在維持基礎(chǔ)疾病治療方案原則上，口服碳酸氫鈉片，可堿化尿液，治療代謝性酸中毒。但對于高尿酸血癥患者療效不理想，需聯(lián)合別嘌呤醇治療。別嘌呤醇自20世紀(jì)60年代上市以來一直用于治療高尿酸血癥和痛風(fēng)，療效顯著[12]。作為黃嘌呤氧化酶抑制劑，別嘌呤醇可阻礙次黃嘌呤、黃嘌呤代謝產(chǎn)生尿酸，降低血尿酸水平，促進(jìn)尿酸鹽的溶解，進(jìn)而減少尿酸鹽在腎臟、骨關(guān)節(jié)等處的沉積，療效較好[13-14]。

血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的NO氣體具有脂溶性，可快速滲透細(xì)胞膜擴(kuò)散至平滑肌細(xì)胞，松弛平滑肌，使血管擴(kuò)張，有降低血壓、預(yù)防血栓的作用；而ET-1為強(qiáng)烈的內(nèi)源性血管收縮因子，可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，收縮血管，對心肌細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞以及血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能起著重要調(diào)節(jié)功能[15-17]。而高尿酸通過抑制NO的合成來引發(fā)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而損害血管內(nèi)皮細(xì)胞功能[18]。別嘌呤醇可通過提高NO水平來改善患者的血管內(nèi)皮功能。張軍霞等[19]也于研究中表明別嘌呤醇可降低合并高尿酸血癥的空腹血糖受損患者的尿酸水平，改善內(nèi)皮功能，與本研究結(jié)果相似。

但別嘌呤醇的使用也存在一定的局限性，如100 mg的別嘌呤醇可降低1.5 mg/dL的血尿酸，如患者的血尿酸水平過高會(huì)導(dǎo)致無法達(dá)到治療目標(biāo)值。且該藥物與維生素C、氯化鈣等藥物合用會(huì)增加腎臟中黃嘌呤結(jié)晶的生成。在用藥期間，可能會(huì)引發(fā)皮疹、惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)以及頭暈、頭痛、乏力、手腳麻木等末梢神經(jīng)炎癥狀，可通過立即停藥來消退不良癥狀[20]。本研究中有少部分患者在用藥期間出現(xiàn)惡心嘔吐、過敏、頭暈、腹瀉等癥狀，但癥狀均較輕，這可能與嚴(yán)格控制患者用藥劑量、定期復(fù)查血常規(guī)等措施有關(guān)。毛璟怡[21]也于研究中對兩組高齡不穩(wěn)定型心絞痛并高尿酸血癥患者的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)無明顯差異，說明對高齡不穩(wěn)定型心絞痛并高尿酸血癥患者應(yīng)用別嘌呤醇不會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)明顯增加，安全性較高，與本研究結(jié)果一致。

綜上所述，別嘌呤醇治療老年高尿酸血癥的療效較好，可改善血管內(nèi)皮功能，降低血尿酸水平，且不良反應(yīng)較少，安全性較高。