伊班膦酸鈉與唑來膦酸治療肺癌骨轉(zhuǎn)移患者的臨床效果研究

李為之 張群貴 丁金泉 黃立

肺癌是臨床上對人們生命安全造成嚴(yán)重威脅的惡性腫瘤，在我國的致死率排第一位。由于肺癌的發(fā)病比較隱秘，50%以上的患者確診時已經(jīng)處于晚期，已經(jīng)錯過了最佳的治療時機(jī)[1]。且骨轉(zhuǎn)移是肺癌的主要特征，患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移后的癥狀主要為高鈣血癥、脊髓壓迫、病理性骨折、骨痛，對患者的生活造成了嚴(yán)重的影響[2]。隨著臨床治療技術(shù)的不斷提高與進(jìn)步，肺癌患者的生存率明顯延長，但是骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率依然較高。因此，對肺癌骨轉(zhuǎn)移進(jìn)行抑制對于提高患者的生活質(zhì)量非常重要。伊班膦酸鈉是一種雙膦酸鹽類骨吸收抑制藥物，它可以與骨內(nèi)的羥磷灰石有效結(jié)合對羥磷灰石的形成、溶解進(jìn)行抑制，最終可以發(fā)揮抑制骨吸收作用，同時，它可以對破骨細(xì)胞生物活性進(jìn)行抑制，最終可以對破骨細(xì)胞的形態(tài)學(xué)進(jìn)行抑制，對成骨細(xì)胞所介導(dǎo)的細(xì)胞因子進(jìn)行抑制[3]。在肺癌骨轉(zhuǎn)移的使用中得到了較好的效果。本院在肺癌骨轉(zhuǎn)移治療中，使用伊班膦酸鈉治療，效果顯著，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年6月-2018年12月本院收治的肺癌骨轉(zhuǎn)移患者148例，應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組和研究組，各74例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合非小細(xì)胞肺癌相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)臨床病理學(xué)檢查確診；（2）經(jīng)臨床MR、CT、X線片、ECT檢查確診存在骨轉(zhuǎn)移，同時患者伴隨有局部骨疼痛感；（3）近期未接受過放化療；（4）血清鈣水平>2.0 mmol/L；（5）KSP評分>60分；（6）預(yù)計生存期>2個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對治療藥物存在過敏反應(yīng)；（2）精神異?；蛘呤怯邪Y狀的腦轉(zhuǎn)移患者，無法對自身的癥狀進(jìn)行清晰地描述；（3）沒有按照相關(guān)方案接受治療；（4）懷孕、哺乳期的患者。本次研究經(jīng)過本院倫理委員會審核與批準(zhǔn)，且患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 對照組 采用注射用唑來膦酸（生產(chǎn)廠家：揚子江藥業(yè)集團(tuán)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20041974，規(guī)格：4 mg）進(jìn)行治療，4 mg唑來膦酸+100 mL 0.9%氯化鈉注射液，靜脈滴注，滴注時間≥15 min，21～28 d滴注1次為一個療程，連續(xù)治療6個療程。

1.2.2 研究組 采用伊班膦酸鈉注射液[生產(chǎn)廠家：南京恒生制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20010379，規(guī)格：1 mL︰1 mg（以伊班膦酸計）]進(jìn)行治療，4 mg伊班磷酸鈉注射液+250 mL 0.9%氯化鈉注射液，靜脈滴注，滴注時間≥2 h，21～28 d滴注1次為1個療程，連續(xù)治療6個療程。

1.3 觀察指標(biāo)與評價標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組患者的療效。所有患者均在治療6個療程后進(jìn)行ECT、X線片掃描，對腫瘤情況進(jìn)行觀察，同時對療效進(jìn)行評估，完全緩解（CR）：骨轉(zhuǎn)移腫瘤完全消失時間≥4周；部分緩解（PR）：骨轉(zhuǎn)移腫瘤體積與治療前相比縮減了≥30%，穩(wěn)定時間≥4周；穩(wěn)定（NC）：骨轉(zhuǎn)移腫瘤體積沒有明顯的變化；進(jìn)展（PD）：骨轉(zhuǎn)移腫瘤體積與治療前相比增大，或者是有新的骨轉(zhuǎn)移腫瘤出現(xiàn)[4]?？傆行?CR+PR。（2）應(yīng)用數(shù)字評估法（NRS）、卡氏評分（KPS）比較兩組患者疼痛癥狀情況、生活質(zhì)量情況。NRS：分值在0～10分，7～10分為重度疼痛；4～6分為中度疼痛；1～3分為輕度疼痛。KPS：總分100分，10分為一等級，分?jǐn)?shù)越高生活質(zhì)量越好[5]。（3）比較兩組患者血清堿性磷酸酶、血清磷、血清鈣水平。所有患者在治療前、治療1個療程后采集空腹靜脈血5 mL，離心分取血清后使用全自動生化分析儀對各指標(biāo)水平進(jìn)行檢測[6]。骨形成標(biāo)志物：血清堿性磷酸酶正常值<40～110 U/L；鈣代謝指標(biāo)：血清磷正常值0.97～1.61 mmol/L；血清鈣正常值2.25～2.58 mmol/L。（4）比較兩組患者血小板、血紅蛋白、白細(xì)胞水平。所有患者在治療前、治療1個療程后采集空腹靜脈血5 mL，然后使用白細(xì)胞、血小板檢測試劑盒（江蘇科特生物公司）對血小板、白細(xì)胞水平進(jìn)行檢測，同時使用全自動生化分析儀對血紅蛋白水平進(jìn)行檢測[7]。（5）比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，主要包括發(fā)熱、肝腎功能異常、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用（±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對照組，男43例，女31例，年齡42～76歲，平均（59.3±0.6）歲；研究組，男44例，女30例，年齡41～76歲，平均（58.7±0.7）歲。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組療效對比 研究組的總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.128，P<0.05），見表1。

表1 兩組療效對比 例（%）

2.3 兩組疼痛癥狀評分、KPS評分對比 治療前，兩組疼痛癥狀、KPS評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，研究組疼痛癥狀評分低于對照組，KPS評分高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組疼痛癥狀評分、KPS評分對比[分，（±s）]

表2 兩組疼痛癥狀評分、KPS評分對比[分，（±s）]

2.4 兩組血清堿性磷酸酶、血清磷、血清鈣水平對比 治療前，兩組血清堿性磷酸酶、血清磷、血清鈣水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療1個療程后，兩組的血清堿性磷酸酶、血清磷、血清鈣水平均低于治療前，且研究組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組血小板、血紅蛋白、白細(xì)胞水平對比 治療前，兩組的血小板、血紅蛋白、白細(xì)胞水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療1個療程后，兩組血小板、白細(xì)胞、血紅蛋白水平均低于治療前，但研究組血小板、白細(xì)胞、血紅蛋白水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對比 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.890，P>0.05），見表5。

表3 兩組血清堿性磷酸酶、血清磷、血清鈣水平對比（±s）

表3 兩組血清堿性磷酸酶、血清磷、血清鈣水平對比（±s）

*與治療前相比，P<0.05；#與對照組相比，P<0.05。

表4 兩組血小板、血紅蛋白、白細(xì)胞水平對比（±s）

表4 兩組血小板、血紅蛋白、白細(xì)胞水平對比（±s）

*與治療前相比，P<0.05；#與對照組相比，P<0.05。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例（%）

3 討論

肺癌是臨床上發(fā)生率極高的惡性疾病，經(jīng)有關(guān)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，每年新發(fā)肺癌患者100萬例，且其中80%的患者為非小細(xì)胞肺癌[8]。惡性腫瘤有很大可能向其他器官轉(zhuǎn)移，且骨轉(zhuǎn)移是最常見的。當(dāng)患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移后，病情會加重，且會使全身器官功能出現(xiàn)異常，給患者的生活質(zhì)量造成了嚴(yán)重影響，甚至?xí)?dǎo)致患者死亡[9]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，肺癌骨轉(zhuǎn)移的概率大約為40%，患者的1年生存率為50%。肺癌骨轉(zhuǎn)移多發(fā)于軀干骨、脊柱，且臨床有50%的患者會伴有高鈣血癥、脊髓壓迫、病理性骨折、劇烈骨痛等骨相關(guān)事件[10]。

雙膦酸鹽類藥物在臨床治療癌癥方面有較長的歷史，在惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用[11]。雙膦酸鹽屬于破骨細(xì)胞強(qiáng)效抑制藥物，可以對破骨細(xì)胞的介導(dǎo)作用進(jìn)行有效的抑制，同時可以對溶骨病灶進(jìn)行有效的修復(fù)，防止新的骨轉(zhuǎn)移瘤出現(xiàn)[12]。第一、二代雙膦酸鹽可以有效地緩解患者的骨痛感，但是有嚴(yán)重的毒副作用[13]。伊班膦酸鈉是近年臨床上治療骨轉(zhuǎn)移、骨痛的常用藥物，在降低骨轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮了重要的作用，本品為含氮的雙膦酸鹽化合物，主要作用于骨組織，能特異性地與骨內(nèi)羥磷灰石結(jié)合，通過抑制破骨細(xì)胞的活性抑制骨吸收和降低骨轉(zhuǎn)換速率。在惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者中，靜脈滴注2～6 mg伊班膦酸鈉可有效抑制骨吸收，預(yù)防與治療骨轉(zhuǎn)移骨相關(guān)事件（如：高鈣血癥、病理性骨折、骨痛等）。伊班膦酸鈉的骨質(zhì)吸收抑制能力非常強(qiáng)，且可以直接對破骨細(xì)胞的形態(tài)進(jìn)行改變，誘導(dǎo)其凋亡[14]。唑來膦酸的藥理作用主要是抑制骨吸收，其作用機(jī)制尚不完全清楚，可能與多方面作用有關(guān)。唑來膦酸在體外可抑制破骨細(xì)胞活動，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，還可通過與骨的結(jié)合阻斷破骨細(xì)胞對礦化骨和軟骨的吸收。唑來膦酸還可以抑制由腫瘤釋放的多種刺激因子引起的破骨細(xì)胞活動增強(qiáng)和骨鈣釋放。但是，唑來膦酸與伊班膦酸鈉相比并不能有效提高患者的生存率[15]。本研究結(jié)果顯示，研究組總有效率高于對照組（P<0.05），這就說明，在肺癌骨轉(zhuǎn)移治療中，對患者采用伊班膦酸鈉治療，可以更好地減輕患者疼痛，改善患者生存質(zhì)量，提高治療效果。

肺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生時會分泌其他因子，這些因子會對破骨細(xì)胞造成破壞，當(dāng)骨組織遭到破壞時也會分泌較多的因子，這些因素最終會使腫瘤快速生長、骨組織受到更加嚴(yán)重的破壞，這是一種惡性循環(huán)，最后會使患者體內(nèi)的骨代謝指標(biāo)發(fā)生改變[16]。骨代謝指標(biāo)主要有骨吸收、骨形成指標(biāo)，肺癌骨轉(zhuǎn)移的主要病理表現(xiàn)為破骨細(xì)胞促使骨吸收明顯增加，血清堿性磷酸酶是主要的骨吸收、骨形成指標(biāo)，在肺癌骨轉(zhuǎn)移中各項指標(biāo)的敏感度、特異度較高[17]。而對患者采用伊班膦酸鈉治療，可以有效地改善骨吸收、骨形成指標(biāo)水平。伊班膦酸鈉對骨的親和力較高，可以有效地抑制破骨細(xì)胞的生物活性，在機(jī)體內(nèi)，會直接到達(dá)骨形成、骨吸收的部位發(fā)揮作用，最終會減輕癌細(xì)胞對骨小梁造成的破壞，會抑制骨溶解過程[18]。同時，伊班膦酸鈉可以顯著誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生死亡，抑制血管生成，減少癌細(xì)胞增殖[19]。因此，對肺癌骨轉(zhuǎn)移尤其是伴疼痛患者采用伊班膦酸鈉治療，效果明顯。本研究結(jié)果顯示，研究組治療后的血清堿性磷酸酶、血清磷、血清鈣水平均低于對照組（P<0.05），這就說明，在肺癌骨轉(zhuǎn)移治療中，采用伊班膦酸鈉治療，患者的各項指標(biāo)均可明顯改善。

肺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移后，腫瘤細(xì)胞會對轉(zhuǎn)移處直接浸潤，會對骨礦物質(zhì)進(jìn)行破壞，最終會刺激破骨細(xì)胞分泌其他因子，增強(qiáng)破骨細(xì)胞活性，加快骨溶解。另外，由于腫瘤細(xì)胞會分泌前列腺素等物質(zhì)，這會使病灶發(fā)生骨痛，患者的活動能力受到限制，甚至?xí)?dǎo)致死亡[20]。因此，對患者的骨痛癥狀進(jìn)行改善非常重要。采用伊班膦酸鈉治療，可有效減輕患者的骨痛感，且長期緩解效果較好，患者的生活質(zhì)量明顯提高。本研究結(jié)果顯示，研究組疼痛癥狀評分低于對照組（P<0.05），研究組KPS評分高于對照組（P<0.05），這就說明，在肺癌骨轉(zhuǎn)移治療中，采用伊班膦酸鈉治療，患者的疼痛感明顯減輕，生活質(zhì)量有所提高。

綜上所述，在肺癌骨轉(zhuǎn)移治療中，伊班膦酸鈉效果顯著，可減輕患者的疼痛評分感，提高患者的生活質(zhì)量，明顯改善各因子水平，值得臨床推廣應(yīng)用。