精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在乳腺癌治療中的研究進(jìn)展

宋銳

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院 病理科，浙江 杭州 310000）

0 引言

我們對(duì)基因組學(xué)，蛋白質(zhì)組學(xué)和癌癥生物學(xué)的理解方面取得的進(jìn)展，致使我們對(duì)腫瘤基因型和表型的復(fù)雜性和變異性以及腫瘤細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)移性產(chǎn)生更深層次的理解，因此，癌癥的治療也開始向個(gè)體化精準(zhǔn)，靶向治療的方向發(fā)展，根據(jù)每一位病人和腫瘤的分子結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性確定治療的手段，這標(biāo)志著精準(zhǔn)醫(yī)療和靶向治療時(shí)代的開啟。

2011年，美國(guó)國(guó)家研究委員會(huì)公開了一系列學(xué)術(shù)提議，即根據(jù)分子和環(huán)境決定因素重新定義疾病，而不是應(yīng)用傳統(tǒng)的標(biāo)志、癥狀、和傳統(tǒng)的組織學(xué)，利用大數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)和擴(kuò)大分子特征去重新定義疾病[1,2]。根據(jù)個(gè)體的分子的獨(dú)特性來制定個(gè)性化的治療方案，可以取得更有效的治療效果，并且與治療相關(guān)的并發(fā)癥要少的多，這個(gè)概念在癌癥的治療中以一種新生的方式被驗(yàn)證，更具體的說，在乳腺癌治療決策中得以體現(xiàn)。

乳腺癌治療的發(fā)展作為這一新領(lǐng)域的代表，在下面的文章中，回顧乳腺癌靶向治療的歷史，其現(xiàn)狀的最新進(jìn)展，精準(zhǔn)醫(yī)療在乳腺癌中突顯的重要作用，以提供精準(zhǔn)醫(yī)療如何影響乳腺癌治療的進(jìn)展回顧。

1 分子分型和治療決策

利用靶向藥物對(duì)關(guān)鍵分子途徑中可操作的突變的反應(yīng)來抑制劑或殺死腫瘤細(xì)胞[3-9]，癌癥的分子亞型也有助于決定是否選擇標(biāo)準(zhǔn)的全身治療，如標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)胞毒性化療，應(yīng)該是乳腺癌輔助治療的一部分。盡管細(xì)胞毒性化療在DFS和OS中顯示出益處，但這些益處在治療的人群中不是很普遍的，不良反應(yīng)的程度和易感性也不相同。腫瘤生物學(xué)、患者的體質(zhì)和臨床設(shè)置都在最大化治療的益處和最小化潛在的病態(tài)和毒性方面發(fā)揮重要的作用。

乳腺癌中，在多基因陣列中一些早期發(fā)展和應(yīng)用的例子，現(xiàn)在已相當(dāng)普遍地應(yīng)用于腫瘤標(biāo)本檢測(cè)，其中包括目前臨床上最常用的三種多基因陣列：Oncotype DX，MammaPrint和PAM50（微陣列預(yù)測(cè)分析）[10]。它們中的每一種都可以為乳腺癌患者下一步化療方案?jìng)€(gè)體化的決定做指導(dǎo)。

在Oncotype DX中，這個(gè)多基因陣列最初來源于ER陽性，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性，接受tamoxifen治療的乳腺癌患者中的21個(gè)基因，這些發(fā)現(xiàn)已經(jīng)外推應(yīng)用到早期乳腺癌患者中，作為一個(gè)工具對(duì)患者的低風(fēng)險(xiǎn)，中等風(fēng)險(xiǎn)，高風(fēng)險(xiǎn)以及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分類，這21個(gè)基因陣列也被證實(shí)可預(yù)測(cè)局部復(fù)發(fā)，因此Oncotype DX在輔助放射治療中也發(fā)揮一定的作用。

MammaPrint是另一種多基因陣列，基于對(duì)70個(gè)已知影響腫瘤生長(zhǎng)、信號(hào)傳導(dǎo)、復(fù)制和細(xì)胞死亡的基因的分析而得，MammaPrint常用于有中度復(fù)發(fā)性疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者，該方法將患者分為預(yù)后良好和預(yù)后差的兩類，其適用范圍包括her2陽性和nodepositive的乳腺癌患者，這部分患者通常不適合單獨(dú)進(jìn)行Oncotype DX檢測(cè)，MammaPrint通常用于幫助選擇化療方案，并為患者及其治療醫(yī)生提供額外的預(yù)后信息。

最后，PAM50是一個(gè)分析工具，用于對(duì)固有分子分型進(jìn)行分類。該分析方法可以評(píng)估復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，以更好地描述、分類治療早期ER陽性、Her2陰性的乳腺癌患者。這類風(fēng)險(xiǎn)分析是基于絕經(jīng)后早期ER陽性Her2陰性并且接受新輔助內(nèi)分泌治療及其對(duì)新輔助或輔助化療的相關(guān)反應(yīng)乳腺癌患者分析所得的初始隊(duì)列。

2 基因表達(dá)譜與乳腺癌的關(guān)系

分子特性決定了乳腺癌的治療手段，對(duì)從78例乳腺癌患者中提取的數(shù)百個(gè)互補(bǔ)DNA克隆進(jìn)行基因表達(dá)譜分析，我們嘗試對(duì)所獲得的分子特征創(chuàng)建一個(gè)新的乳腺癌分類標(biāo)準(zhǔn)，這樣做的目的是為了更好地了解腫瘤的分子結(jié)構(gòu)，提高判斷預(yù)后的能力，提高治療決策的準(zhǔn)確性，自乳腺癌本質(zhì)性亞型分類以來，我們有能力更好地預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)腫瘤的分子特性選擇以靶向治療為基礎(chǔ)的具有更高的治療決策精度的療法已經(jīng)很好的改善了臨床治療結(jié)果[11]。

乳腺腫瘤根據(jù)四種已知的分子標(biāo)記物可分為四種分子亞型，包括激素受體ER和PR陽性，HER2受體狀態(tài)，Ki67增殖指數(shù)，四種亞型構(gòu)成了大多數(shù)乳腺癌，他們是luminal A，luminal B，HER2過表達(dá)和基低樣腫瘤，luminal A被描述為ER陽性有/無PR陽性，HER2陰性，Ki67存在率低于14%，lminlal B分為HER2陽性和陰性兩組，ER陽性和/或PR陽性激素狀態(tài)，且Ki67存在率大于14%，HER2過表達(dá)的腫瘤是ER和PR陰性，HER2陽性，ki67含量不限，最后基底樣亞型有3個(gè)陰性受體，不同數(shù)量的Ki67存在[12]。

了解每種基因相關(guān)的亞型和突變對(duì)于各種亞型預(yù)后的陰性和治療決策提供幫助。Luminal A是最常見的亞型，作為一種ER陽性和/或PR陽性的腫瘤，它的預(yù)后良好，可能是因?yàn)橄嚓P(guān)的低增殖指數(shù)評(píng)分和組織學(xué)檢查的高分化癌，它對(duì)激素治療反應(yīng)良好，但對(duì)化療反應(yīng)很差，因此，Luminal A型乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療效果良好，可放棄輔助化療。

Luminal B亞型具有較高的增殖指數(shù)，它還與預(yù)后不良有關(guān)，其病程遠(yuǎn)比Luminal A型乳腺癌更具侵襲性，它通常與低分化的組織學(xué)和較高的骨轉(zhuǎn)移頻率有關(guān)，內(nèi)分泌治療和化療結(jié)合的治療策略常常被用來優(yōu)化治療結(jié)果。

HER2過表達(dá)的亞型具有很高的增殖指數(shù)，且最常見組織學(xué)分化差。另外，在40%到80%的患者中，它與p53突變密切相關(guān)，它的預(yù)后很差并且生存率低于兩個(gè)Luminal亞型，但它對(duì)蒽環(huán)素和紫杉?jí)A類新輔助化療敏感，其病理完全緩解率明顯高于Luminal亞型腫瘤，然而，通過不完全根除治療腫瘤會(huì)導(dǎo)致早期復(fù)發(fā)。因?yàn)檫@些腫瘤是HER2陽性，患者是抗Her2靶向治療的候選對(duì)象。

基底樣亞型由三陰性乳腺癌(TNBC)組成，這些腫瘤的受體狀態(tài)為ER、PR和HER2陰性，然而，并非所有的TNBCs都屬于基地樣類型亞型，該亞型腫瘤與其他器官基底上皮細(xì)胞表達(dá)譜相似，這種癌癥傾向于低分化，高增殖指數(shù)，有絲分裂指數(shù)，并與p53突變相關(guān)。這種亞型乳腺癌的患者往往有過這樣的經(jīng)歷，初潮的年紀(jì)比較小，多胎并不像Luminal亞型那樣具有保護(hù)作用，出現(xiàn)時(shí)腫瘤更大，生長(zhǎng)更快，以及什么時(shí)候轉(zhuǎn)移，不太可能與最初的淋巴結(jié)陽性疾病相關(guān)，彌散性疾病也傾向于內(nèi)臟器官。

總的來說，Luminal亞型似乎對(duì)新輔助劑不那么敏感，Caudle等已經(jīng)證明LuminalA和LuminalB腫瘤的病理完全緩解率(分別為9%和18%)明顯低于HER2過表達(dá)和基底樣腫瘤(分別為36%和38%)，因此，術(shù)前化療對(duì)于非Luminal型的手術(shù)干預(yù)應(yīng)予以充分考慮[13]。

3 精準(zhǔn)醫(yī)療在乳腺手術(shù)中的應(yīng)用

乳腺癌的手術(shù)治療方案一般和簡(jiǎn)化為1）全乳房切除術(shù)和部分乳房切除術(shù)（PM）和2）前哨淋巴結(jié)活檢（SLN）與完全腋窩淋巴結(jié)清掃的淋巴結(jié)分期，手術(shù)的選擇取決于乳腺癌的分期，患者的整體健康狀態(tài)，以及每個(gè)病人的偏好，也就是說，最常見的成型的外科手術(shù)治療手段是PM+SLN，俗稱保乳手術(shù)（BCS）這是因?yàn)殡S著乳腺癌篩查的普及，這種病最常見的診斷是臨床淋巴結(jié)陰性期及腫瘤小于5厘米。

最近的研究已經(jīng)開始調(diào)查不同的乳腺癌亞型選擇不同的手術(shù)方式后的臨床結(jié)果，4種亞型中的每一種對(duì)BCS和放射治療呈現(xiàn)不同的反應(yīng)，盡管所有的4個(gè)亞型BCS后五年的復(fù)發(fā)率低于10%，luminal A亞型存在尤其低的復(fù)發(fā)率達(dá)0.8%（luminal B 1.5%HER2過表達(dá)8.4%，basallike7.1%）[14]，sln后淋巴結(jié)陽性率也因亞型而異，最高的SLN陽性率為44.9%和50%，在luminal B和HER2過表達(dá)亞型中呈現(xiàn)，（P=.0003）。15進(jìn)一步改進(jìn)亞型和結(jié)果相關(guān)性的精準(zhǔn)度可能會(huì)導(dǎo)致針對(duì)特定亞型的輔助放射治療的放棄，或者在其他亞型中排除進(jìn)行腋窩手術(shù)分期的需要。

4 總結(jié)

近年來，治療學(xué)的發(fā)展越來越針對(duì)特定的腫瘤相關(guān)的分子缺陷，這種靶向治療通常比傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性化療藥物更準(zhǔn)確地抑制或破壞腫瘤的機(jī)制，此外，我們對(duì)癌癥生物學(xué)的理解還在不斷的發(fā)展，通過利用多基因分析，分子和表達(dá)譜分析和內(nèi)在亞型，每一種腫瘤的生長(zhǎng)以及它對(duì)待特定治療反應(yīng)的可能性都變得更加準(zhǔn)確，再加上通過互聯(lián)網(wǎng)，放射技術(shù)收集的生物測(cè)定等大數(shù)據(jù)及高通量分析的快速發(fā)展，人們希望癌癥治療的未來將繼續(xù)朝著更精準(zhǔn)的方向發(fā)展，通過這種提高的精準(zhǔn)度可以使每個(gè)病人的個(gè)體化治療具有更大的可預(yù)測(cè)性和更好地療效，同時(shí)盡量減少不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。