紅景天苷改善糖尿病相關作用機制研究進展

袁 碩，王科斯

（1. 延邊大學 醫(yī)學院 免疫教研室，吉林 延吉 133002；2. 大連大學 醫(yī)學院 慢性病研究中心，遼寧 大連 116622）

糖尿?。―iabetes Mellitus, DM）是一種慢性的代謝性疾病，主要表現(xiàn)為胰島素抵抗、不同程度胰島素分泌不足、糖脂代謝紊亂、血糖升高等[1]。血液中葡萄糖濃度增加，可以損害機體的器官和系統(tǒng)，從而導致許多并發(fā)癥的發(fā)生[2]。糖尿病的易感性較強，發(fā)病機制復雜，尚不能完全根治，預計到2035年，全世界將有約6億人患病[3]。傳統(tǒng)中藥有著安全、副作用少的特點，近幾年各種中藥對糖尿病的研究開始增多，利用中藥開發(fā)糖尿病相關藥物具有非常重要的意義。

紅景天（Rhodiola rosa L.）是一種景天科（Crassusceae）紅景天屬（Rhodiola L.）的多年生草本植物，應用歷史悠久，它的根莖可以入藥，并且藥理作用十分廣泛[4]。作為紅景天的主要單體和有效成分，紅景天苷（Salidroside）具有著很強的生物活性，有著抗衰老、增強免疫、改善心血管系統(tǒng)、保護臟器等作用[5-9]，同時可以抑制許多腫瘤細胞的增殖和侵襲[10-12]。

研究顯示紅景天苷對糖尿病的治療有著很好的效果。本文通過查閱近幾年的文獻來歸納總結紅景天苷對改善糖尿病相關作用機制的研究進展。

1 紅景天苷的抗氧化應激作用

由于糖尿病患者的血壓血糖持續(xù)性增高，機體便會表現(xiàn)出高氧化應激，產(chǎn)生的活性氧（ROS）和活性氮（RNS）與體內抗氧化防御系統(tǒng)之間失衡[13]。血糖升高可以通過多種途徑提高機體的ROS與RNS含量，致使一些超氧產(chǎn)物持續(xù)產(chǎn)生[14-17]。超氧產(chǎn)物大幅度的增加會引起胰島β細胞功能損傷，胰島素分泌不足，并且機體會產(chǎn)生胰島素抵抗[18]。不僅如此，ROS還可以通過激活核因子κB（NF-κB）信號通路來調節(jié)相關因子的表達，引起胰島β細胞壞死和凋亡，從而可以抑制胰島素的分泌，誘發(fā)胰島素抵抗，最終加重糖尿病[19]。

Fenglin Li等用小鼠成功造出糖尿病模型，然后各給予50、100和200 mg/kg紅景天苷進行灌胃治療28天。結果表明給予藥物后，糖尿病小鼠空腹血糖、總膽固醇和甘油三酯水平顯著降低，胰島素水平也有所增加。不僅如此，機體內超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）等過氧化物解毒酶活性提升[20]，證明紅景天苷對糖尿病產(chǎn)生的氧化應激有一定治療效果。由此可見，紅景天苷通過降低氧化應激在糖尿病中具有著一定的預防和保護作用。

2 紅景天苷通過AMPK通路抑制糖原異生、促進糖原合成

AMPK激活后，可以通過磷酸化目標蛋白，減少機體糖原、脂肪酸和膽固醇的合成，促進肝臟內的糖酵解，促進脂肪酸的氧化，達到調控新陳代謝的目的。因此AMPK也被稱作新陳代謝的開關[21]。Shih-Yu Lee[22]等人用大鼠模型和體外細胞研究了紅景天苷通過AMPK信號通路影響糖尿病的機制。他們用紅景天苷灌胃SD大鼠后，發(fā)現(xiàn)大鼠血漿中葡萄糖的濃度降低，肝臟中磷酸化的AMPK水平增加并抑制了糖異生基因磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）、葡萄糖-6-磷酸酶（G6pase）的表達。將人HepG2細胞接種到含有紅景天苷的培養(yǎng)皿6 h后，檢測了葡萄糖、AMPK的表達水平和PEPCK、G6pase的基因表達。實驗結果表明，紅景天苷在激活AMPK信號通路的同時，可以顯著抑制人HepG2細胞中的葡萄糖產(chǎn)生以及PEPCK和G6pase基因表達。因此，紅景天苷可能通過激活AMPK信號通路抑制肝臟糖異生而發(fā)揮降糖作用。

目前，紅景天苷在刺激AMPK活化等方面的應用已有進展。Dan Wu[23]等人發(fā)現(xiàn)紅景天苷降低小鼠中血糖濃度，激活AMPK途徑并通過抑制Src激酶來減少白蛋白胞吞作用，最終減少跨GECs的白蛋白胞吞作用并減輕蛋白尿。這些發(fā)現(xiàn)為紅景天苷有助于改善糖尿病提供了證據(jù)。

3 紅景天苷激活線粒體相關的Pl3K/Akt/GSK3β改善細胞代謝調節(jié)血糖

PI3K是一種胞內磷脂酰肌醇激酶，是葡萄糖調節(jié)的主要通道[24]。PI3K募集Akt激酶，參與細胞凋亡、蛋白質合成、葡萄糖運輸、血管生成和其他重要的生理功能的調節(jié)[25]。Akt磷酸化后可以激活糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）。GSK-3β在胰島素信號通路中受控于胰島素，參與肝糖的合成與代謝，抑制其活性可以降低肝糖的合成，從而致使體內血糖濃度升高影響血液中葡萄糖的濃度[26]。

Tao Zheng[27]等用劑量為25、50、100 mg/kg/d紅景天苷給小鼠灌胃8周，進行生化分析和組織病理學檢查以評估紅景天苷的效果。結果表明，使用紅景天苷灌胃后，與正常組對比，能夠顯著降低小鼠血糖和血清胰島素的水平，抑制了小鼠血清總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白水平的升高，減輕了胰島素抵抗，改善胰島素敏感性，緩解β細胞的病理性增生，增加脂肪組織中Akt和GSK3β的磷酸化。由此可見，紅景天苷可以通過激活線粒體相關的PI3K/Akt/GSK3β途徑改善細胞代謝，可以在機體內部調節(jié)血糖。

4 紅景天苷抑制microRNA來調節(jié)肝臟糖代謝

microRNA（miRNA / miR）屬于一類小分子，廣泛參與機體中多種病理生理過程的精細調節(jié)，在糖尿病中發(fā)揮著十分重要的作用[28-30]。2015年，CANU等人[31]發(fā)現(xiàn)miRNA可能是肥胖的一種很好的新型生物標志物。隨后又有研究指出miR-122是肝臟中膽固醇和脂肪酸代謝的關鍵調節(jié)因子，而miR-122可能是代謝性疾病的一種有效的治療靶點[32]。

2010年，Dimitrios Iliopoulos[33]等人發(fā)現(xiàn)miR-370可以上調miR-122的表達，從而能夠影響其他基因在糖類和脂質代謝中的表達。

張新茹[34]等人發(fā)現(xiàn)糖尿病小鼠體內血清與肝臟的miRNA-370表達增高，而用劑量為40、80、160 mg/kg/d紅景天苷灌胃治療4周以后，發(fā)現(xiàn)與對照組比較，miRNA-370含量降低，糖異生得到了明顯抑制。為了進一步研究該機制，他們分離了的小鼠原代肝細胞，進行體外糖代謝研究，發(fā)現(xiàn)紅景天苷和miRNA-370抑制劑均能夠抑制糖異生，而轉染miRNA-370激動劑后，肝臟糖異生增加。因此紅景天苷抑制肝臟糖代謝的作用與抑制miRNA-370的表達有關。

5 紅景天苷通過經(jīng)典Wnt通路來改善糖尿病

Wnt信號分子可以抑制機體脂肪細胞的生成，也能夠誘導葡萄糖刺激機體分泌胰島素，刺激胰島β細胞產(chǎn)生增殖。經(jīng)典Wnt信號通路可以調節(jié)胰高血糖素基因的轉錄，促進胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的表達，從而致使胰島β細胞增殖并減少其凋亡[35]。GLP-1能夠促進胰島素分泌，恢復β細胞耐受葡萄糖的能力，并刺激胰島素相關基因表達和生物合成。不僅如此，研究證實GLP-1可以作為促進β細胞增殖、存活和新生的一種生長因子[36]。

TCF7L2是經(jīng)典Wnt信號通路的轉錄調節(jié)因子，它與糖尿病易感性之間存在一定的關聯(lián)[37]，可以刺激胰島β細胞增殖并影響細胞中GLP-1的產(chǎn)生[38]。鞠霖杰[39]等人建立糖尿病小鼠模型，每天100 mg/kg紅景天苷灌胃給藥，30 d后分離培養(yǎng)的胰島細胞，進行β細胞增殖與凋亡檢測。發(fā)現(xiàn)GLP-1R和TCF7L2都有一定程度的上升，證明紅景天苷能夠顯著上調GLP-1R的mRNA水平，保護胰島β細胞，促進β細胞增殖并抑制其凋亡，從而實現(xiàn)降低血糖的作用。

6 結論與展望

近年來，中醫(yī)藥降糖的作用機制已引起高度重視，一些補益、清熱、活血類的中藥都可以發(fā)揮降糖作用。作為目前研究較廣的中藥，紅景天具有多種生物活性，在降血糖方面有著很強的功效。其單體紅景天苷有著廣泛的研發(fā)價值，對多種疾病的改善具有很好的潛在應用前景。糖尿病病因復雜，作用機制廣，可以致使機體出現(xiàn)各種急慢性并發(fā)癥，有著很高的發(fā)病率和死亡率。紅景天苷用于改善糖尿病的相關作用機制可以通過多種信號通路進行調控，為探索紅景天苷改善糖尿病作用靶點研究提供理論基礎。然而，更多更詳細的機制需要進一步探索。本文通過氧化應激、AMPK通路抑制糖原異生、改善細胞代謝等不同靶點歸納了紅景天苷在糖尿病治療應用的研究進展，希望能為今后糖尿病的研究提供幫助。