紅景天苷改善糖尿病相關(guān)作用機(jī)制研究進(jìn)展

袁 碩，王科斯

（1. 延邊大學(xué) 醫(yī)學(xué)院 免疫教研室，吉林 延吉 133002；2. 大連大學(xué) 醫(yī)學(xué)院 慢性病研究中心，遼寧 大連 116622）

糖尿病（Diabetes Mellitus, DM）是一種慢性的代謝性疾病，主要表現(xiàn)為胰島素抵抗、不同程度胰島素分泌不足、糖脂代謝紊亂、血糖升高等[1]。血液中葡萄糖濃度增加，可以損害機(jī)體的器官和系統(tǒng)，從而導(dǎo)致許多并發(fā)癥的發(fā)生[2]。糖尿病的易感性較強(qiáng)，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，尚不能完全根治，預(yù)計到2035年，全世界將有約6億人患病[3]。傳統(tǒng)中藥有著安全、副作用少的特點，近幾年各種中藥對糖尿病的研究開始增多，利用中藥開發(fā)糖尿病相關(guān)藥物具有非常重要的意義。

紅景天（Rhodiola rosa L.）是一種景天科（Crassusceae）紅景天屬（Rhodiola L.）的多年生草本植物，應(yīng)用歷史悠久，它的根莖可以入藥，并且藥理作用十分廣泛[4]。作為紅景天的主要單體和有效成分，紅景天苷（Salidroside）具有著很強(qiáng)的生物活性，有著抗衰老、增強(qiáng)免疫、改善心血管系統(tǒng)、保護(hù)臟器等作用[5-9]，同時可以抑制許多腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲[10-12]。

研究顯示紅景天苷對糖尿病的治療有著很好的效果。本文通過查閱近幾年的文獻(xiàn)來歸納總結(jié)紅景天苷對改善糖尿病相關(guān)作用機(jī)制的研究進(jìn)展。

1 紅景天苷的抗氧化應(yīng)激作用

由于糖尿病患者的血壓血糖持續(xù)性增高，機(jī)體便會表現(xiàn)出高氧化應(yīng)激，產(chǎn)生的活性氧（ROS）和活性氮（RNS）與體內(nèi)抗氧化防御系統(tǒng)之間失衡[13]。血糖升高可以通過多種途徑提高機(jī)體的ROS與RNS含量，致使一些超氧產(chǎn)物持續(xù)產(chǎn)生[14-17]。超氧產(chǎn)物大幅度的增加會引起胰島β細(xì)胞功能損傷，胰島素分泌不足，并且機(jī)體會產(chǎn)生胰島素抵抗[18]。不僅如此，ROS還可以通過激活核因子κB（NF-κB）信號通路來調(diào)節(jié)相關(guān)因子的表達(dá)，引起胰島β細(xì)胞壞死和凋亡，從而可以抑制胰島素的分泌，誘發(fā)胰島素抵抗，最終加重糖尿病[19]。

Fenglin Li等用小鼠成功造出糖尿病模型，然后各給予50、100和200 mg/kg紅景天苷進(jìn)行灌胃治療28天。結(jié)果表明給予藥物后，糖尿病小鼠空腹血糖、總膽固醇和甘油三酯水平顯著降低，胰島素水平也有所增加。不僅如此，機(jī)體內(nèi)超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）等過氧化物解毒酶活性提升[20]，證明紅景天苷對糖尿病產(chǎn)生的氧化應(yīng)激有一定治療效果。由此可見，紅景天苷通過降低氧化應(yīng)激在糖尿病中具有著一定的預(yù)防和保護(hù)作用。

2 紅景天苷通過AMPK通路抑制糖原異生、促進(jìn)糖原合成

AMPK激活后，可以通過磷酸化目標(biāo)蛋白，減少機(jī)體糖原、脂肪酸和膽固醇的合成，促進(jìn)肝臟內(nèi)的糖酵解，促進(jìn)脂肪酸的氧化，達(dá)到調(diào)控新陳代謝的目的。因此AMPK也被稱作新陳代謝的開關(guān)[21]。Shih-Yu Lee[22]等人用大鼠模型和體外細(xì)胞研究了紅景天苷通過AMPK信號通路影響糖尿病的機(jī)制。他們用紅景天苷灌胃SD大鼠后，發(fā)現(xiàn)大鼠血漿中葡萄糖的濃度降低，肝臟中磷酸化的AMPK水平增加并抑制了糖異生基因磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）、葡萄糖-6-磷酸酶（G6pase）的表達(dá)。將人HepG2細(xì)胞接種到含有紅景天苷的培養(yǎng)皿6 h后，檢測了葡萄糖、AMPK的表達(dá)水平和PEPCK、G6pase的基因表達(dá)。實驗結(jié)果表明，紅景天苷在激活A(yù)MPK信號通路的同時，可以顯著抑制人HepG2細(xì)胞中的葡萄糖產(chǎn)生以及PEPCK和G6pase基因表達(dá)。因此，紅景天苷可能通過激活A(yù)MPK信號通路抑制肝臟糖異生而發(fā)揮降糖作用。

目前，紅景天苷在刺激AMPK活化等方面的應(yīng)用已有進(jìn)展。Dan Wu[23]等人發(fā)現(xiàn)紅景天苷降低小鼠中血糖濃度，激活A(yù)MPK途徑并通過抑制Src激酶來減少白蛋白胞吞作用，最終減少跨GECs的白蛋白胞吞作用并減輕蛋白尿。這些發(fā)現(xiàn)為紅景天苷有助于改善糖尿病提供了證據(jù)。

3 紅景天苷激活線粒體相關(guān)的Pl3K/Akt/GSK3β改善細(xì)胞代謝調(diào)節(jié)血糖

PI3K是一種胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶，是葡萄糖調(diào)節(jié)的主要通道[24]。PI3K募集Akt激酶，參與細(xì)胞凋亡、蛋白質(zhì)合成、葡萄糖運輸、血管生成和其他重要的生理功能的調(diào)節(jié)[25]。Akt磷酸化后可以激活糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）。GSK-3β在胰島素信號通路中受控于胰島素，參與肝糖的合成與代謝，抑制其活性可以降低肝糖的合成，從而致使體內(nèi)血糖濃度升高影響血液中葡萄糖的濃度[26]。

Tao Zheng[27]等用劑量為25、50、100 mg/kg/d紅景天苷給小鼠灌胃8周，進(jìn)行生化分析和組織病理學(xué)檢查以評估紅景天苷的效果。結(jié)果表明，使用紅景天苷灌胃后，與正常組對比，能夠顯著降低小鼠血糖和血清胰島素的水平，抑制了小鼠血清總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白水平的升高，減輕了胰島素抵抗，改善胰島素敏感性，緩解β細(xì)胞的病理性增生，增加脂肪組織中Akt和GSK3β的磷酸化。由此可見，紅景天苷可以通過激活線粒體相關(guān)的PI3K/Akt/GSK3β途徑改善細(xì)胞代謝，可以在機(jī)體內(nèi)部調(diào)節(jié)血糖。

4 紅景天苷抑制microRNA來調(diào)節(jié)肝臟糖代謝

microRNA（miRNA / miR）屬于一類小分子，廣泛參與機(jī)體中多種病理生理過程的精細(xì)調(diào)節(jié)，在糖尿病中發(fā)揮著十分重要的作用[28-30]。2015年，CANU等人[31]發(fā)現(xiàn)miRNA可能是肥胖的一種很好的新型生物標(biāo)志物。隨后又有研究指出miR-122是肝臟中膽固醇和脂肪酸代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，而miR-122可能是代謝性疾病的一種有效的治療靶點[32]。

2010年，Dimitrios Iliopoulos[33]等人發(fā)現(xiàn)miR-370可以上調(diào)miR-122的表達(dá)，從而能夠影響其他基因在糖類和脂質(zhì)代謝中的表達(dá)。

張新茹[34]等人發(fā)現(xiàn)糖尿病小鼠體內(nèi)血清與肝臟的miRNA-370表達(dá)增高，而用劑量為40、80、160 mg/kg/d紅景天苷灌胃治療4周以后，發(fā)現(xiàn)與對照組比較，miRNA-370含量降低，糖異生得到了明顯抑制。為了進(jìn)一步研究該機(jī)制，他們分離了的小鼠原代肝細(xì)胞，進(jìn)行體外糖代謝研究，發(fā)現(xiàn)紅景天苷和miRNA-370抑制劑均能夠抑制糖異生，而轉(zhuǎn)染miRNA-370激動劑后，肝臟糖異生增加。因此紅景天苷抑制肝臟糖代謝的作用與抑制miRNA-370的表達(dá)有關(guān)。

5 紅景天苷通過經(jīng)典Wnt通路來改善糖尿病

Wnt信號分子可以抑制機(jī)體脂肪細(xì)胞的生成，也能夠誘導(dǎo)葡萄糖刺激機(jī)體分泌胰島素，刺激胰島β細(xì)胞產(chǎn)生增殖。經(jīng)典Wnt信號通路可以調(diào)節(jié)胰高血糖素基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的表達(dá)，從而致使胰島β細(xì)胞增殖并減少其凋亡[35]。GLP-1能夠促進(jìn)胰島素分泌，恢復(fù)β細(xì)胞耐受葡萄糖的能力，并刺激胰島素相關(guān)基因表達(dá)和生物合成。不僅如此，研究證實GLP-1可以作為促進(jìn)β細(xì)胞增殖、存活和新生的一種生長因子[36]。

TCF7L2是經(jīng)典Wnt信號通路的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，它與糖尿病易感性之間存在一定的關(guān)聯(lián)[37]，可以刺激胰島β細(xì)胞增殖并影響細(xì)胞中GLP-1的產(chǎn)生[38]。鞠霖杰[39]等人建立糖尿病小鼠模型，每天100 mg/kg紅景天苷灌胃給藥，30 d后分離培養(yǎng)的胰島細(xì)胞，進(jìn)行β細(xì)胞增殖與凋亡檢測。發(fā)現(xiàn)GLP-1R和TCF7L2都有一定程度的上升，證明紅景天苷能夠顯著上調(diào)GLP-1R的mRNA水平，保護(hù)胰島β細(xì)胞，促進(jìn)β細(xì)胞增殖并抑制其凋亡，從而實現(xiàn)降低血糖的作用。

6 結(jié)論與展望

近年來，中醫(yī)藥降糖的作用機(jī)制已引起高度重視，一些補(bǔ)益、清熱、活血類的中藥都可以發(fā)揮降糖作用。作為目前研究較廣的中藥，紅景天具有多種生物活性，在降血糖方面有著很強(qiáng)的功效。其單體紅景天苷有著廣泛的研發(fā)價值，對多種疾病的改善具有很好的潛在應(yīng)用前景。糖尿病病因復(fù)雜，作用機(jī)制廣，可以致使機(jī)體出現(xiàn)各種急慢性并發(fā)癥，有著很高的發(fā)病率和死亡率。紅景天苷用于改善糖尿病的相關(guān)作用機(jī)制可以通過多種信號通路進(jìn)行調(diào)控，為探索紅景天苷改善糖尿病作用靶點研究提供理論基礎(chǔ)。然而，更多更詳細(xì)的機(jī)制需要進(jìn)一步探索。本文通過氧化應(yīng)激、AMPK通路抑制糖原異生、改善細(xì)胞代謝等不同靶點歸納了紅景天苷在糖尿病治療應(yīng)用的研究進(jìn)展，希望能為今后糖尿病的研究提供幫助。