• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    巨噬細(xì)胞對白血病細(xì)胞保護(hù)作用的研究進(jìn)展①

    2017-01-16 08:50:03趙楊祉高素君
    中國免疫學(xué)雜志 2017年6期
    關(guān)鍵詞:脾臟極化白血病

    梁 峰 趙楊祉 蘇 龍 高素君

    (吉林大學(xué)白求恩醫(yī)學(xué)部臨床醫(yī)學(xué)院,長春130021)

    巨噬細(xì)胞對白血病細(xì)胞保護(hù)作用的研究進(jìn)展①

    梁 峰 趙楊祉②蘇 龍②高素君②

    (吉林大學(xué)白求恩醫(yī)學(xué)部臨床醫(yī)學(xué)院,長春130021)

    在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中,腫瘤細(xì)胞可通過多種機(jī)制重塑機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答。盡管巨噬細(xì)胞可有效殺傷腫瘤細(xì)胞,但在惡性腫瘤患者體內(nèi),巨噬細(xì)胞被極化為具有促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞在實(shí)體腫瘤包括淋巴瘤中得到廣泛研究[1-3]。近年來,腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞在白血病中的作用逐漸受到國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注,本文就腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞對白血病細(xì)胞的保護(hù)作用作一綜述。

    1 巨噬細(xì)胞及其極化

    巨噬細(xì)胞是天然免疫系統(tǒng)的重要成員之一,具有抗細(xì)菌、抗真菌、抗腫瘤等多種生物學(xué)功能[4]。巨噬細(xì)胞通過與外界刺激信號相互作用進(jìn)而分化為具有不同功能亞群的過程稱為極化[5]。巨噬細(xì)胞此種可塑性具有組織特異性,并且受自身與系統(tǒng)信號的調(diào)節(jié)。由于對周圍組織、病原體或激活的淋巴細(xì)胞來源的不同信號的應(yīng)答,巨噬細(xì)胞可分化為M1與M2兩種不同功能的極化類型。M1型巨噬細(xì)胞被認(rèn)為是活化巨噬細(xì)胞,受脂多糖、γ-干擾素、腫瘤壞死因子或巨噬細(xì)胞集落刺激因子的極化,進(jìn)而產(chǎn)生多種抗菌劑及炎癥介質(zhì),如IL-6、活性氧和一氧化氮等[6,7]。相反,M2型巨噬細(xì)胞受IL-4與IL-10等極化,可分泌精氨酸酶、基質(zhì)金屬蛋白酶、TGF-β、IL-10和其他抑制免疫、血管再生與組織修復(fù)的細(xì)胞因子。根據(jù)受極化信號的不同,M2型巨噬細(xì)胞可分為M2a、M2b、M2c與M2d[8]。

    在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中,巨噬細(xì)胞可被極化為具有促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展功能的M2型巨噬細(xì)胞,也稱為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(Tumor-associated macrophage,TAM)。TAM在腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)等方面均發(fā)揮十分重要的作用。惡性腫瘤患者體內(nèi)TAM極化的詳細(xì)機(jī)制未完全闡明,不同類型腫瘤可能通過不同方式極化巨噬細(xì)胞。腫瘤缺氧微環(huán)境可誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子(Hypoxia inducible factor,HIF)表達(dá),進(jìn)而誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型轉(zhuǎn)變[9]。此外腫瘤細(xì)胞分泌的IL-10及TGF-β均可誘導(dǎo)TAM的極化[10]。關(guān)于TAM極化的詳細(xì)機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

    2 TAM對白血病細(xì)胞的保護(hù)作用

    2.1TAM對慢性淋巴細(xì)胞白血病的保護(hù)作用 慢性淋巴細(xì)胞白血病(Chronic lymphocytic leukemia,CLL)是主要發(fā)生于中老年人群的一種成熟B淋巴細(xì)胞克隆增殖性腫瘤,以淋巴細(xì)胞在外周血、骨髓、脾臟和淋巴結(jié)聚集為特征。CLL患者的中位生存時間約10年,但不同患者的預(yù)后呈高度異質(zhì)性[11]。

    盡管CLL細(xì)胞在體內(nèi)可大量增殖,但體外培養(yǎng)卻很快凋亡,提示腫瘤微環(huán)境在CLL細(xì)胞存活中起重要作用[12]。此后學(xué)者發(fā)現(xiàn),滋養(yǎng)細(xì)胞(Nurse-like cells,NLCs)可促進(jìn)CLL細(xì)胞體外增殖、增強(qiáng)其抗凋亡能力。NLCs表達(dá)高水平CD68,且基因表達(dá)譜檢測結(jié)果提示其基因表達(dá)特點(diǎn)與M2型巨噬細(xì)胞相似[13],即CLL中的TAM。CD14+細(xì)胞通過與CLL細(xì)胞或正常B淋巴細(xì)胞接觸、相互作用,可分化成為NLCs。與CLL細(xì)胞相互作用產(chǎn)生的NLCs表達(dá)高水平CD163與CD68,能夠通過分泌CCL4促進(jìn)CLL細(xì)胞增殖、抵抗凋亡。與正常B細(xì)胞相互作用分化而來的NLCs表達(dá)低水平CD163與CD68,且對CLL細(xì)胞無保護(hù)作用[14]。提示只有CLL細(xì)胞可誘導(dǎo)單核/巨噬細(xì)胞分化成TAM,進(jìn)而促進(jìn)CLL細(xì)胞增殖。

    雖然大多數(shù)研究均證實(shí)TAM在白血病細(xì)胞存活及耐藥中發(fā)揮十分重要的作用,但其機(jī)制尚未完全闡明。TAM可能通過趨化因子CXCL12、CXCL13及血管細(xì)胞黏附分子-1(Vascular cell adhesion molecule-1,VCAM1)來促進(jìn)CLL細(xì)胞增殖[15]。近來Boissard等[16]首次研究發(fā)現(xiàn),CLL細(xì)胞高表達(dá)淋巴細(xì)胞功能抗原-3(Lymphocyte function associated antigen-3,LFA-3),而TAM表達(dá)CD2,TAM通過LFA-3/CD2相互作用增強(qiáng)CLL細(xì)胞的抗凋亡能力。該研究還分析了60例一線接受免疫化療(化療聯(lián)合利妥昔單抗)的患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn)LFA-3的升高與患者預(yù)后不良明顯相關(guān)[16]。因此,深入研究TAM對CLL的保護(hù)作用及其機(jī)制可能尋找到新的針對CLL的治療靶點(diǎn)。

    布魯頓酪氨酸激酶(Bruton′s tyrosine kinase,BTK)抑制劑依魯替尼(Ibrutinib)2014年被批準(zhǔn)用于CLL患者的治療。近來有研究顯示依魯替尼可促進(jìn)NLCs表達(dá)TAM相關(guān)標(biāo)志。經(jīng)依魯替尼處理過的NLCs具有抵抗化療藥物誘導(dǎo)的CLL細(xì)胞凋亡,其機(jī)制可能與分泌IL-10有關(guān)[17]。因此,依魯替尼在CLL治療中的作用可能被重新評估,尤其對于某些治療效果不理想的患者。

    2.2TAM對急性髓系白血病的保護(hù)作用 急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia,AML)是一種由于造血干祖細(xì)胞基因突變所致的克隆性造血系統(tǒng)惡性腫瘤。AML是成人最常見急性白血病,約占成人白血病的80%。目前,AML仍是不可治愈性疾病。

    有關(guān)TAM對AML細(xì)胞保護(hù)作用的研究較少,但已有研究證實(shí)TAM在AML細(xì)胞的存活及耐藥中均具有十分重要的作用[18]。本課題組尚未發(fā)表的前期研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)AML患者白血病細(xì)胞體外培養(yǎng)呈現(xiàn)兩種生長模式,一種為細(xì)胞色澤暗淡,與周圍細(xì)胞分離生長;另一種為細(xì)胞色澤鮮亮,與周圍細(xì)胞結(jié)合在一起。對周圍細(xì)胞的進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),其主要為巨噬細(xì)胞。體外實(shí)驗(yàn)也證實(shí)此種巨噬細(xì)胞對阿糖胞苷誘導(dǎo)的白血病細(xì)胞凋亡具有保護(hù)作用。但詳細(xì)分子機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究探索。上述結(jié)果提示TAM與AML細(xì)胞耐藥有關(guān)。因此,探究針對TAM的治療策略可能有助于逆轉(zhuǎn)AML細(xì)胞耐藥。

    最近德國學(xué)者在TAM對AML細(xì)胞保護(hù)作用方面取得突破性進(jìn)展[18]。CD163是單核/巨噬細(xì)胞標(biāo)志,CD206為TAM標(biāo)志。AI-Matary等[18]發(fā)現(xiàn)AML患者骨髓中CD163+CD206+TAM比例較健康對照組明顯升高。采用動物模型,他們發(fā)現(xiàn)AML細(xì)胞可誘導(dǎo)非白血病小鼠來源的單核/巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)門AM,并在小鼠骨髓及脾臟中大量聚集;分離這類TAM,體外證實(shí)其對白血病細(xì)胞系C1498GFP的生長有明顯促進(jìn)作用,上述研究結(jié)果提示AML細(xì)胞可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化為TAM[18]。獨(dú)立生長因子1(Growth factor independence 1,Gfi1)在造血干細(xì)胞分化及成熟過程中具有十分重要的作用。白血病小鼠體內(nèi)的TAM及體外與白血病細(xì)胞系共培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞內(nèi)Gfi1 mRNA表達(dá)上調(diào)2倍;與野生型小鼠相比,Gfi1基因敲除小鼠生存期更長,骨髓及外周血白血病細(xì)胞比例更低,巨噬細(xì)胞多呈現(xiàn)M1型[18]。上述結(jié)果提示Gfi1在AML極化TAM過程具有重要作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)Gfi1使巨噬細(xì)胞向M2型極化,阻止其向M1型極化可能與其抑制Toll樣受體4信號通路有關(guān)[18]。此外,TAM上調(diào)Gfi1表達(dá)是其分泌精氨酸酶-1及IL-10等免疫抑制分子所必需的[19]。盡管目前有關(guān)Gfi1在AML極化TAM中的研究不夠深入,認(rèn)識有限,但Gfi1可能作為AML潛在的預(yù)后分層標(biāo)志或治療靶點(diǎn)。

    2.3TAM對急性淋巴細(xì)胞白血病的保護(hù)作用 急性淋巴細(xì)胞白血病(Acute lymphoblastic leukemia,ALL)是一種起源于B系或T系淋巴細(xì)胞的惡性腫瘤性疾病。ALL占兒童白血病的70%以上,預(yù)后較好;ALL占成人白血病的20%左右,預(yù)后較差。

    采用Notch1誘導(dǎo)的小鼠T細(xì)胞ALL(T-ALL)模型,Chen等[19]研究了小鼠骨髓及脾臟中TAM的表型及功能。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論是脾臟來源的TAM,還是骨髓來源的TAM,均可促進(jìn)T-ALL細(xì)胞的增殖,且均具有較強(qiáng)的遷移能力。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)脾臟來源的TAM具有更強(qiáng)的促白血病細(xì)胞增殖能力。轉(zhuǎn)錄組測序研究發(fā)現(xiàn)骨髓與脾臟來源的TAM具有不同的基因表達(dá)特征。近來該課題組又研究了T-ALL小鼠腹膜來源的TAM的表型及功能[20]。與脾臟及骨髓來源的TAM相比,腹膜來源的TAM精氨酸酶-1及誘導(dǎo)型一氧化氮合酶表達(dá)水平相對較高。腹膜來源的TAM同樣可促進(jìn)白血病細(xì)胞增殖。上述研究結(jié)果提示在T-ALL白血病小鼠體內(nèi)不同器官來源的TAM可能具有不同的功能與表型。

    2.4TAM對成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤的保護(hù)作用 成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤(Adult T-cell leuke-mia/lymphoma,ATLL)是一種少見的T細(xì)胞來源的惡性腫瘤。ATLL常發(fā)生于日本西南部、加勒比盆地及中非等地區(qū)。目前認(rèn)為ATLL與長期感染人類白血病病毒Ⅰ型有關(guān)[21]。

    Komohara等[22]研究了TAM在ATLL中的預(yù)后意義。結(jié)果發(fā)現(xiàn)高比例TAM提示預(yù)后不良。多因素分析顯示TAM是ATLL獨(dú)立的不良預(yù)后因素。體外共培養(yǎng)TAM與ATLL細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)TAM可明顯促進(jìn)ATLL細(xì)胞增殖。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),TAM可通過分泌C5a、腫瘤壞死因子、IL-6等促進(jìn)ATLL細(xì)胞增殖。2014年,Saito等[21]報(bào)道ATLL患者體內(nèi),TAM數(shù)量及比率與反應(yīng)腫瘤細(xì)胞增殖能力的Ki-67呈正相關(guān),但并未發(fā)現(xiàn)TAM與預(yù)后的相關(guān)性。鑒于目前研究較少,上述結(jié)論仍需繼續(xù)研究。

    3 結(jié)語與展望

    近年來,TAM對白血病細(xì)胞的保護(hù)作用逐漸被認(rèn)識。由于實(shí)體腫瘤與白血病的生物學(xué)行為不完全一致,因此,TAM在其中的作用機(jī)制可能不盡相同。巨噬細(xì)胞起源于造血干細(xì)胞,與白血病細(xì)胞相互作用的機(jī)會更多,因此,研究TAM在白血病發(fā)生、發(fā)展中的作用可能更有意義。針對該領(lǐng)域的深入研究可能有助于建立新的白血病預(yù)后模型或開辟新的治療靶點(diǎn)。

    [1] Marchesi F,Cirillo M,Bianchi A,etal.High density of CD68+/CD163+tumour-associated macrophages (M2-TAM) at diagnosis is significantly correlated to unfavorable prognostic factors and to poor clinical outcomes in patients with diffuse large B-cell lymphoma [J].Hematol Oncol,2015,33(2):110-112.

    [2] Hu JM,Liu K,Liu JH,etal.The increased number of tumor-associated macrophage is associated with overexpression of VEGF-C,plays an important role in Kazakh ESCC invasion and metastasis [J].Exp Mol Pathol,2016,102(1):15-21.

    [3] Liu D,Chang C,Lu N,etal.Comprehensive proteomics analysis reveals metabolic reprogram ming of tumor-associated macrophages stimulated by the tumor microenvironment [J].J Proteome Res,2017,16(1):288-297.

    [4] Biswas SK,Mantovani A.Macrophage plasticity and interaction with lymphocyte subsets:cancer as a paradigm [J].Nat Immunol,2010,11(10):889-896.

    [5] Nair MG,Herbert DR.Immune polarization by hookworms:taking cues from T helper type 2,type 2 innate lymphoid cells and alternatively activated macrophages [J].Immunology,2016,148(2):115-124.

    [6] Sica A,Larghi P,Mancino A,etal.Macrophage polarization in tumour progression [J].Semin Cancer Biol,2008,18(5):349-355.

    [7] Schreiber RD,Old LJ,Smyth MJ.Cancer immunoediting:integra-ting immunity's roles in cancer suppression and promotion [J].Science,2011,331(6024):1565-1570.

    [8] Mantovani A,Sozzani S,Locati M,etal.Infiltration of tumours by macrophages and dendritic cells:tumour-associated macrophages as a paradigm for polarized M2 mononuclear phagocytes [J].Novartis Foundation Symposium,2004,256:137-148.

    [9] Dehne N,Brune B.HIF-1 in the inflammatory microenviroment [J].Exp Cell Res,2009,315(11):1791-1797.

    [10] Mantovani A,Allavena P.The interaction of anticancer therapies with tumor-associated macrophages [J].J Exp Med,2015,212(4):435-445.

    [11] 中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會; 中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會.中國慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤的診斷與治療指南(2015年版)[J].中華血液學(xué)雜志,2015,36(10):809-813.

    [12] Burger JA,Tsukada N,Burger M,etal.Blood-derived nurse-like cells protect chronic lymphocytic leukemia B cells from spontaneous apoptosis through stromal cell-derived factor-1 [J].Blood,2000,96(8):2655-2663.

    [13] Filip AA,Cise B,Koczkodaj D,etal.Circulating microenv-ironment of CLL:are nurse-like cells related to tumor-associated macrophages?[J].Blood Cells Mol Dis,2013,50(4):263-270.

    [14] Boissard F,Fournié JJ,Laurent C,etal.Nurse like cells:chronic lymphocytic leukemia associated macrophages [J].Leuk Lymphoma,2015,56(5):1570-1572.

    [15] Galletti G,Caligaris-Cappio F,Bertilaccio MT.B cells and macrophages pursue a common path toward the development and progression of chronic lymphocytic leukemia [J].Leukemia,2016,30(12):2293-2301.

    [16] Boissard F,Tosolini M,Ligat L,etal.Nurse-like cells promote CLL survival through LFA-3/CD2 interactions [J].Oncotarget,2016.doi:10.18632/oncotarget.13660.

    [17] Fiorcari S,Maffei R,Audrito V,etal.Ibrutinib modifies the function of monocyte/macrophage population in chronic lymphocytic leukemia [J].Oncotarget,2016,7(40):65968-65981.

    [18] Al-Matary YS,Botezatu L,Opalka B,etal.Acute myeloid leukemia cells polarize macrophages towards a leukemia supporting state in a Growth factor independence 1 dependent manner [J].Haematologica,2016,101(10):1216-1227.

    [19] Chen SY,Yang X,Feng WL,etal.Organ-specific microenvir-onment modifies diverse functional and phenotypic characteristics of leukemia-associated macrophages in mouse T cell acute lymphoblastic leukemia [J].J Immunol,2015,194(6):2919-2929.

    [20] Chen S,Yang X,Feng W,etal.Characterization of peritoneal leukemia-associated macrophages in Notch1-induced mouse T cell acute lymphoblastic leukemia [J].Mol Immunol,2017,81:35-41.

    [21] Saito Y,Komohara Y,Niino D,etal.Role of CD204-positive tumor-associated macrophages in adult T-cell leukemia/lymphoma[J].J Clin Exp Hematop,2014,54(1):59-65.

    [22] Komohara Y,Niino D,Saito Y,etal.Clinical significance of CD163+tumor-associated macrophages in patients with adult T-cell leukemia/lymphoma[J].Cancer Sci,2013,104(7):945-951.

    [收稿2016-12-20 修回2017-01-10]

    (編輯 許四平)

    10.3969/j.issn.1000-484X.2017.06.033

    ①本文受吉林大學(xué)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃(2016A79319)和吉林省財(cái)政廳課題(2016swszx004)資助。

    ②吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤中心血液科,長春130021。

    梁 峰(1995年-),男,在讀碩士,主要從事腫瘤免疫方面的研究,E-mail:1765367232@qq.com。

    及指導(dǎo)教師:蘇 龍(1986年-),男,在讀博士,主治醫(yī)師,主要從事腫瘤免疫學(xué)、造血干細(xì)胞移植方面的研究,E-mail:sulongjdyy@163.com。 高素君(1963年-),女,醫(yī)學(xué)博士,博士生導(dǎo)師,主要從事腫瘤免疫學(xué)、造血干細(xì)胞移植方面的研究,E-mail:drsujung@163.com。

    R733.7

    A

    1000-484X(2017)06-0959-03

    猜你喜歡
    脾臟極化白血病
    白血病男孩終于摘到了星星
    軍事文摘(2024年2期)2024-01-10 01:59:00
    認(rèn)知能力、技術(shù)進(jìn)步與就業(yè)極化
    雙頻帶隔板極化器
    電子測試(2017年15期)2017-12-18 07:18:51
    一例蛋雞白血病繼發(fā)細(xì)菌感染的診治
    保留脾臟的胰體尾切除術(shù)在胰體尾占位性病變中的應(yīng)用
    對診斷脾臟妊娠方法的研究
    腹腔鏡脾切除術(shù)與開腹脾切除術(shù)治療脾臟占位的比較
    白血病外周血體外診斷技術(shù)及產(chǎn)品
    基于PWM控制的新型極化電源設(shè)計(jì)與實(shí)現(xiàn)
    一例與附紅細(xì)胞體相關(guān)的犬脾臟腫大的診治
    av在线老鸭窝| 秋霞在线观看毛片| 欧美日韩av久久| 中文字幕精品免费在线观看视频| 校园人妻丝袜中文字幕| 看免费av毛片| 色播在线永久视频| 欧美性长视频在线观看| 国产精品一区二区精品视频观看| 咕卡用的链子| 国产日韩欧美视频二区| 99热全是精品| 999久久久国产精品视频| 国产在线一区二区三区精| 国产一区有黄有色的免费视频| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 久久久欧美国产精品| 国产精品二区激情视频| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 黄色视频不卡| 国产高清不卡午夜福利| 男女免费视频国产| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 91国产中文字幕| 久久这里只有精品19| 久久久久国产一级毛片高清牌| 中文字幕最新亚洲高清| 精品少妇久久久久久888优播| 精品高清国产在线一区| 国产精品熟女久久久久浪| 欧美成人午夜精品| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 久久人人97超碰香蕉20202| 在线天堂中文资源库| 深夜精品福利| a级片在线免费高清观看视频| 日韩电影二区| 欧美黄色片欧美黄色片| 99国产综合亚洲精品| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 成人影院久久| 91精品伊人久久大香线蕉| 手机成人av网站| 欧美亚洲日本最大视频资源| 少妇精品久久久久久久| 宅男免费午夜| 欧美日韩综合久久久久久| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o | av国产精品久久久久影院| 一本综合久久免费| 国产日韩欧美视频二区| 国产日韩欧美亚洲二区| 久久天堂一区二区三区四区| 视频区欧美日本亚洲| 人成视频在线观看免费观看| 日本av免费视频播放| 色婷婷av一区二区三区视频| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 精品少妇久久久久久888优播| 超碰成人久久| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 老司机靠b影院| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 亚洲,欧美精品.| 久久国产精品大桥未久av| 日韩一本色道免费dvd| 精品一区二区三区四区五区乱码 | 亚洲欧美日韩另类电影网站| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 精品国产一区二区三区四区第35| www.999成人在线观看| 中文字幕人妻丝袜制服| 免费人妻精品一区二区三区视频| 国产在线观看jvid| 欧美人与善性xxx| 精品国产乱码久久久久久男人| 最新的欧美精品一区二区| 日韩制服骚丝袜av| 丰满迷人的少妇在线观看| 99九九在线精品视频| 99热全是精品| 精品亚洲成国产av| 亚洲成人国产一区在线观看 | 国产成人av激情在线播放| 一本大道久久a久久精品| 日韩一区二区三区影片| 三上悠亚av全集在线观看| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 久久久久精品人妻al黑| 欧美在线一区亚洲| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 亚洲精品乱久久久久久| 色视频在线一区二区三区| 在线 av 中文字幕| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 午夜免费观看性视频| 性高湖久久久久久久久免费观看| 男女边摸边吃奶| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 久久国产精品人妻蜜桃| 无限看片的www在线观看| 欧美 日韩 精品 国产| 国产又爽黄色视频| 五月开心婷婷网| 国产精品 国内视频| 国产麻豆69| 久久午夜综合久久蜜桃| 老司机深夜福利视频在线观看 | 新久久久久国产一级毛片| 另类亚洲欧美激情| 成人亚洲欧美一区二区av| 国产黄色免费在线视频| 日韩大片免费观看网站| 亚洲精品av麻豆狂野| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| www.自偷自拍.com| 18禁国产床啪视频网站| 中文字幕人妻丝袜制服| 欧美日韩一级在线毛片| 精品一区在线观看国产| 美国免费a级毛片| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 久久久精品免费免费高清| 精品久久久久久久毛片微露脸 | 男女免费视频国产| 观看av在线不卡| 爱豆传媒免费全集在线观看| 十分钟在线观看高清视频www| 亚洲精品国产色婷婷电影| av一本久久久久| 午夜91福利影院| 超碰97精品在线观看| 美女中出高潮动态图| 国产男女超爽视频在线观看| 一区二区三区精品91| 男女免费视频国产| 少妇精品久久久久久久| 黄片小视频在线播放| 国产熟女欧美一区二区| 亚洲熟女精品中文字幕| 精品久久久久久电影网| 国产一区二区激情短视频 | 欧美变态另类bdsm刘玥| 99精国产麻豆久久婷婷| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 黄频高清免费视频| 操出白浆在线播放| 91九色精品人成在线观看| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 精品国产一区二区三区四区第35| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 亚洲国产欧美一区二区综合| 一边亲一边摸免费视频| 大片免费播放器 马上看| 一级毛片我不卡| 精品久久久久久电影网| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 免费在线观看日本一区| 亚洲国产精品成人久久小说| 亚洲成人免费av在线播放| 天堂俺去俺来也www色官网| 欧美另类一区| 久久综合国产亚洲精品| 国产高清视频在线播放一区 | 成年av动漫网址| 久久天堂一区二区三区四区| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 国产国语露脸激情在线看| 国产一区亚洲一区在线观看| 一区二区三区四区激情视频| 国产精品一区二区精品视频观看| 亚洲av在线观看美女高潮| 欧美日本中文国产一区发布| 婷婷色麻豆天堂久久| 亚洲欧洲日产国产| 欧美精品啪啪一区二区三区 | 亚洲专区国产一区二区| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 色94色欧美一区二区| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 老汉色av国产亚洲站长工具| 母亲3免费完整高清在线观看| 国产精品 欧美亚洲| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 国产精品 国内视频| 亚洲,一卡二卡三卡| 少妇精品久久久久久久| 又大又黄又爽视频免费| 九色亚洲精品在线播放| 人体艺术视频欧美日本| 脱女人内裤的视频| 欧美变态另类bdsm刘玥| 成年女人毛片免费观看观看9 | 久久免费观看电影| 人妻人人澡人人爽人人| 熟女av电影| 少妇人妻久久综合中文| 999精品在线视频| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 亚洲精品国产av蜜桃| 99国产精品一区二区蜜桃av | 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 精品少妇久久久久久888优播| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 亚洲美女黄色视频免费看| 亚洲欧美清纯卡通| 黄色一级大片看看| 制服人妻中文乱码| av天堂在线播放| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 99国产精品一区二区三区| 男女床上黄色一级片免费看| 777米奇影视久久| 亚洲av综合色区一区| 性色av乱码一区二区三区2| 国产成人av激情在线播放| 国产成人系列免费观看| 在线观看免费日韩欧美大片| 亚洲精品国产av成人精品| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 国产精品免费大片| 一个人免费看片子| 精品国产乱码久久久久久小说| 欧美日韩精品网址| 精品免费久久久久久久清纯 | 天堂中文最新版在线下载| 精品第一国产精品| 久久久精品免费免费高清| 亚洲国产av影院在线观看| 99热全是精品| 男的添女的下面高潮视频| 国产成人精品久久二区二区免费| 欧美变态另类bdsm刘玥| 操美女的视频在线观看| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 一级,二级,三级黄色视频| 一区二区三区乱码不卡18| 欧美黄色片欧美黄色片| 久久久久精品国产欧美久久久 | 80岁老熟妇乱子伦牲交| 亚洲伊人久久精品综合| 久久久久久久国产电影| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 久久久久网色| 精品国产乱码久久久久久男人| 午夜免费鲁丝| 青春草视频在线免费观看| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 亚洲精品国产区一区二| 1024视频免费在线观看| 色婷婷久久久亚洲欧美| 中文字幕人妻丝袜制服| 99九九在线精品视频| 在线精品无人区一区二区三| xxx大片免费视频| 久久久久久人人人人人| 久久精品亚洲av国产电影网| 九色亚洲精品在线播放| 99国产精品一区二区蜜桃av | 久久久亚洲精品成人影院| 大片免费播放器 马上看| 人妻一区二区av| 国产亚洲欧美精品永久| 少妇精品久久久久久久| 国产成人免费观看mmmm| 亚洲伊人色综图| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 老司机在亚洲福利影院| 久久精品国产亚洲av高清一级| 午夜福利视频精品| 欧美激情极品国产一区二区三区| 日本av手机在线免费观看| 午夜免费观看性视频| 在线av久久热| videos熟女内射| 免费观看a级毛片全部| 亚洲专区国产一区二区| 国产精品 国内视频| 最近手机中文字幕大全| 免费高清在线观看日韩| 久久 成人 亚洲| 美女午夜性视频免费| 青草久久国产| 亚洲精品av麻豆狂野| 中文字幕制服av| 天天添夜夜摸| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 999久久久国产精品视频| 欧美在线一区亚洲| 亚洲中文日韩欧美视频| 国产一卡二卡三卡精品| 亚洲伊人久久精品综合| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 久久国产精品人妻蜜桃| 日本五十路高清| 亚洲av国产av综合av卡| av在线播放精品| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 两性夫妻黄色片| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 成人手机av| av国产久精品久网站免费入址| 免费黄频网站在线观看国产| 日韩av不卡免费在线播放| 国产人伦9x9x在线观看| 老司机靠b影院| 精品免费久久久久久久清纯 | 日本a在线网址| 高清不卡的av网站| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 一区二区三区精品91| 好男人视频免费观看在线| 免费少妇av软件| 一级,二级,三级黄色视频| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 精品免费久久久久久久清纯 | 久久人人爽人人片av| 黄色一级大片看看| 色综合欧美亚洲国产小说| 老汉色∧v一级毛片| 香蕉丝袜av| 男女国产视频网站| 午夜精品国产一区二区电影| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 久久午夜综合久久蜜桃| av网站在线播放免费| videos熟女内射| 日本wwww免费看| 亚洲精品国产av蜜桃| 日本色播在线视频| 中文字幕制服av| 欧美日韩视频精品一区| 晚上一个人看的免费电影| 日本av免费视频播放| 国产亚洲一区二区精品| 午夜av观看不卡| 久久久精品区二区三区| 亚洲天堂av无毛| 丰满饥渴人妻一区二区三| 亚洲人成电影观看| 性色av一级| 这个男人来自地球电影免费观看| 亚洲欧美激情在线| 超色免费av| 国产日韩欧美视频二区| 成人手机av| 久久精品久久久久久久性| 欧美日韩成人在线一区二区| 欧美日韩黄片免| 青草久久国产| 午夜视频精品福利| 国产极品粉嫩免费观看在线| 乱人伦中国视频| 国产一区二区在线观看av| 亚洲图色成人| 国产成人免费观看mmmm| av线在线观看网站| 国产成人影院久久av| 亚洲国产最新在线播放| 国产淫语在线视频| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 视频区欧美日本亚洲| svipshipincom国产片| 美女视频免费永久观看网站| 国产精品 国内视频| 国产免费视频播放在线视频| 午夜精品国产一区二区电影| 国产三级黄色录像| 国产成人av教育| 国产免费一区二区三区四区乱码| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 又大又爽又粗| 国产片特级美女逼逼视频| 女性生殖器流出的白浆| 国产精品欧美亚洲77777| 激情视频va一区二区三区| 大话2 男鬼变身卡| 国产av国产精品国产| 精品人妻在线不人妻| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 亚洲成人国产一区在线观看 | 黄色 视频免费看| 欧美激情高清一区二区三区| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 一区福利在线观看| 欧美日韩福利视频一区二区| 97人妻天天添夜夜摸| 久久久国产精品麻豆| 久久午夜综合久久蜜桃| 少妇精品久久久久久久| 观看av在线不卡| 一二三四在线观看免费中文在| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 亚洲欧美日韩高清在线视频 | 高清不卡的av网站| 国产精品国产av在线观看| 成人国产av品久久久| 美女主播在线视频| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 免费看十八禁软件| 老司机靠b影院| bbb黄色大片| 国产深夜福利视频在线观看| 久久久久视频综合| 久久久精品免费免费高清| 中国国产av一级| 精品少妇黑人巨大在线播放| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 国产福利在线免费观看视频| 久热爱精品视频在线9| 十八禁人妻一区二区| 婷婷色av中文字幕| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| av在线app专区| 777米奇影视久久| 久久久精品免费免费高清| 久久热在线av| 亚洲av日韩精品久久久久久密 | 黄色一级大片看看| 亚洲精品国产av成人精品| 亚洲一码二码三码区别大吗| 久久久久国产精品人妻一区二区| 久久性视频一级片| 国产爽快片一区二区三区| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 欧美av亚洲av综合av国产av| 国产片内射在线| 男女床上黄色一级片免费看| 亚洲av片天天在线观看| 久久99一区二区三区| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 69精品国产乱码久久久| 久久久国产欧美日韩av| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 深夜精品福利| 成人手机av| 国产精品久久久久久精品古装| 麻豆国产av国片精品| 亚洲伊人色综图| xxx大片免费视频| 国产精品国产av在线观看| 亚洲欧美日韩高清在线视频 | 国产一区二区三区综合在线观看| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 在线看a的网站| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 最黄视频免费看| 精品亚洲成国产av| 久久久久精品国产欧美久久久 | 亚洲欧美一区二区三区黑人| 欧美成人午夜精品| 国产成人av教育| 午夜影院在线不卡| 久久国产精品人妻蜜桃| 亚洲人成77777在线视频| 亚洲精品日本国产第一区| 视频在线观看一区二区三区| 久久久久久久国产电影| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 国产不卡av网站在线观看| 久久青草综合色| 亚洲九九香蕉| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 无遮挡黄片免费观看| 日韩av免费高清视频| 久久av网站| 真人做人爱边吃奶动态| 女人久久www免费人成看片| 久久精品久久精品一区二区三区| 国产男女超爽视频在线观看| a 毛片基地| 99国产精品一区二区蜜桃av | 久久99精品国语久久久| 好男人电影高清在线观看| 成年女人毛片免费观看观看9 | 日韩av免费高清视频| 午夜福利,免费看| 9191精品国产免费久久| 亚洲国产欧美一区二区综合| 亚洲精品国产av蜜桃| xxx大片免费视频| 亚洲国产精品999| 精品少妇内射三级| 交换朋友夫妻互换小说| 亚洲精品国产区一区二| 亚洲精品乱久久久久久| 欧美激情 高清一区二区三区| 国产成人精品久久二区二区免费| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 在线看a的网站| 亚洲av综合色区一区| 成人国产av品久久久| 国产高清视频在线播放一区 | 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 国产精品成人在线| 亚洲少妇的诱惑av| 搡老乐熟女国产| 亚洲中文av在线| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲 | 你懂的网址亚洲精品在线观看| 国产黄色视频一区二区在线观看| 女警被强在线播放| 国产主播在线观看一区二区 | 国产精品av久久久久免费| 午夜激情av网站| 免费在线观看黄色视频的| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 免费观看av网站的网址| 免费看av在线观看网站| 国产精品亚洲av一区麻豆| 亚洲,欧美精品.| 精品久久久精品久久久| 大香蕉久久成人网| 男女午夜视频在线观看| 久久国产精品人妻蜜桃| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 十分钟在线观看高清视频www| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 午夜福利影视在线免费观看| 国产成人影院久久av| 亚洲少妇的诱惑av| 久久热在线av| 免费观看av网站的网址| 婷婷成人精品国产| 一级片'在线观看视频| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | 欧美精品一区二区免费开放| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 高潮久久久久久久久久久不卡| 男女之事视频高清在线观看 | 免费看十八禁软件| 极品少妇高潮喷水抽搐| 国产精品一区二区在线不卡| 精品国产乱码久久久久久男人| 国产精品一二三区在线看| 欧美黄色淫秽网站| 99国产精品免费福利视频| 在现免费观看毛片| 亚洲人成电影免费在线| 日韩欧美一区视频在线观看| 久久国产亚洲av麻豆专区| 亚洲国产欧美一区二区综合| av线在线观看网站| 欧美大码av| 国产av精品麻豆| 亚洲三区欧美一区| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 99re6热这里在线精品视频| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 久久狼人影院| 国产成人精品久久二区二区免费| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 在线观看人妻少妇| 免费在线观看日本一区| 久久久久久久久久久久大奶| 人人妻,人人澡人人爽秒播 | 精品一品国产午夜福利视频| 大片免费播放器 马上看| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 午夜福利视频在线观看免费| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 男人舔女人的私密视频| 搡老乐熟女国产| 黄频高清免费视频| 三上悠亚av全集在线观看| 精品一区在线观看国产| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 国产成人欧美| 黑人猛操日本美女一级片| 国产av精品麻豆| 蜜桃国产av成人99| √禁漫天堂资源中文www| 天天添夜夜摸| 婷婷成人精品国产| √禁漫天堂资源中文www| 国产av精品麻豆| 欧美亚洲日本最大视频资源| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 色网站视频免费| 999精品在线视频| 夫妻午夜视频| 色网站视频免费| 999精品在线视频| 免费av中文字幕在线| 国产熟女欧美一区二区| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 亚洲精品国产色婷婷电影| 成年美女黄网站色视频大全免费| 久久久久久久国产电影| 在线观看国产h片| 成年美女黄网站色视频大全免费| 午夜精品国产一区二区电影| 国产高清国产精品国产三级| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 三上悠亚av全集在线观看| 在线观看国产h片| 亚洲一码二码三码区别大吗| 99久久人妻综合| xxxhd国产人妻xxx| 麻豆av在线久日| 国产又爽黄色视频|