尿液中檢出阿昔洛韋藥物結(jié)晶1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

任 麗， 侯 岱， 申 浩， 張時(shí)民

（1.北大醫(yī)療潞安醫(yī)院檢驗(yàn)科，山西 長(zhǎng)治 046204；2.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院檢驗(yàn)科，北京 100005）

尿液有形成分中，臨床醫(yī)師更關(guān)注細(xì)胞和管型的出現(xiàn)，很少關(guān)注尿液結(jié)晶檢出的意義。而檢驗(yàn)人員對(duì)尿中結(jié)晶的關(guān)注度也多限于生理性結(jié)晶及病理性結(jié)晶，尿液中的藥物結(jié)晶也僅限于磺胺類藥物結(jié)晶。由于現(xiàn)代臨床治療藥物中有許多化學(xué)制劑，例如各種抗菌藥物、抗病毒藥物等，其中一些會(huì)導(dǎo)致尿液中出現(xiàn)罕見的藥物結(jié)晶，如青霉素、阿莫西林、茚地那韋以及阿昔洛韋結(jié)晶等。這些藥物結(jié)晶十分罕見，我國(guó)很少有人了解或研究，但其可對(duì)患者腎功能造成影響，如形成結(jié)石，導(dǎo)致血尿，嚴(yán)重者可造成急性腎損傷，因此應(yīng)引起注意。我們最近發(fā)現(xiàn)的1例為治療中發(fā)生血尿，尿中檢出阿昔洛韋結(jié)晶的罕見病例，我國(guó)尚未見相應(yīng)病例報(bào)道。

1 病例資料

患者，女，46歲，因感冒后出現(xiàn)咳嗽、咳痰伴發(fā)熱2 d，出現(xiàn)意識(shí)障礙5 h余，于2019年1月14日收入北大醫(yī)療潞安醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)病房治療。入院檢查：體溫38.0 ℃、心律78次/min、呼吸18次/min、血壓18.6/12.0 kPa（140/90 mmHg）。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：頸抵抗，對(duì)光反射消失，左眼瞼下垂。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞（white blood cell，WBC）計(jì)數(shù)10.14×109/L、中性粒細(xì)胞百分比81.0%；血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）10.76 mmol/L、血清肌酐（serum creatinine，SCr）124 μmol/L、尿酸（uric acid，UA）445.7 mol/L、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH ）489 mol/L；腦脊液外觀清亮透明，WBC少。

根據(jù)相關(guān)檢查結(jié)果，該患者被初步診斷為病毒性腦膜炎、視神經(jīng)損傷、肺部感染、高血壓。為控制病情發(fā)展，予以?shī)W司他韋（75 g/次，1日2次）、阿昔洛韋（0.75 g/次，1日3次）、頭孢他啶（2 g/次，每12 h服用1次）等藥物進(jìn)行抗感染治療。1月17日患者清醒，22日轉(zhuǎn)入神經(jīng)內(nèi)科繼續(xù)治療，當(dāng)日中午患者輸液過程中出現(xiàn)血尿（家屬認(rèn)為是來(lái)了月經(jīng)），留尿后送檢驗(yàn)科檢驗(yàn)。尿常規(guī)檢驗(yàn)結(jié)果：尿蛋白3+、尿隱血3+、尿WBC 1+，顯微鏡鏡檢發(fā)現(xiàn)尿中出現(xiàn)大量紅細(xì)胞（非腎小球性）和大量針片狀不明結(jié)晶。根據(jù)形態(tài)學(xué)特點(diǎn)、相關(guān)資料[1]以及藥物治療情況等，初步判斷此結(jié)晶為罕見的阿昔洛韋結(jié)晶。次日復(fù)查尿常規(guī)，未再見同類結(jié)晶，但尿隱血3+，紅細(xì)胞少量，形態(tài)正常。由于患者入院以來(lái)排尿很少，23日起大量飲水，尿比重降低（1.005），所以患者尿中紅細(xì)胞可能被破壞，完整紅細(xì)胞數(shù)量減少，隱血強(qiáng)陽(yáng)性。當(dāng)日做雙腎彩超，未發(fā)現(xiàn)異常病變?；颊咦≡浩陂g的相關(guān)檢驗(yàn)結(jié)果見表1。

患者經(jīng)治療后，腎功能開始恢復(fù)，2月3日復(fù)查，BUN降至2.01 mmol/L，SCr降至59 μmol/L，一般狀況好轉(zhuǎn)，隨后出院。

2 結(jié)晶形態(tài)和特點(diǎn)

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，阿昔洛韋結(jié)晶為無(wú)色、透明、細(xì)針狀晶體，晶體兩端或?yàn)榧怃J、或?yàn)殁g頭狀，在偏振光顯微鏡下可顯示為紅綠雙色折射現(xiàn)象[1]。圖1是該患者尿沉渣中發(fā)現(xiàn)的阿昔洛韋結(jié)晶，其形態(tài)呈長(zhǎng)短不一的細(xì)針狀、薄板、窄板狀，無(wú)色，有折光性結(jié)晶體（科室不具備偏振光顯微鏡）；結(jié)晶呈散在分布，也出現(xiàn)成堆、成束狀分布。

阿昔洛韋是人工合成的核苷類抗病毒藥，通過選擇性抑制和滅活病毒DNA多聚酶阻斷病毒DNA的合成發(fā)揮作用，對(duì)單純性皰疹病毒（herpes simplex virus type，HSV）Ⅰ型和Ⅱ型及帶狀皰疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）均有抑制作用。主要用于治療HSV感染、VZV感染等。阿昔洛韋在體內(nèi)被吸收后，主要通過腎臟排泄，45%～79%的藥物以原形由尿排泄，由于該藥在尿液中溶解度低，靜脈給藥時(shí)若滴速過快或輸入過量均可引起腎小管內(nèi)結(jié)晶沉淀，導(dǎo)致腎小管堵塞，嚴(yán)重時(shí)可引起急性腎功能衰竭[2]。因此，用藥期間應(yīng)同步進(jìn)行尿沉渣檢查，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物結(jié)晶，有助于避免藥物導(dǎo)致的腎毒性副作用發(fā)生。

表1 患者住院期間相關(guān)檢驗(yàn)結(jié)果

圖1 尿沉渣鏡檢中發(fā)現(xiàn)的紅細(xì)胞與阿昔洛韋藥物結(jié)晶（×600）

3 討論

近年來(lái)對(duì)阿昔洛韋藥物治療中的不良反應(yīng)報(bào)道屢見不鮮，引起血尿和急性腎功能衰竭為其嚴(yán)重的不良反應(yīng)。尿液中發(fā)現(xiàn)阿昔洛韋結(jié)晶的案例，在國(guó)外有較多病例報(bào)道中，但在我國(guó)尚未見相關(guān)案例報(bào)道。

1983年，有關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，快速靜脈注射阿昔洛韋即可導(dǎo)致大鼠腎小管和集合管中出現(xiàn)藥物結(jié)晶沉淀，導(dǎo)致腎損傷。采用大劑量的快速靜脈注射法連續(xù)給藥1個(gè)月，可導(dǎo)致動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的實(shí)驗(yàn)狗死亡[3]。但到目前為止尚未出現(xiàn)治療期間患者死亡的病例報(bào)道。

1988年，在1名28歲女性尿液中檢出阿昔洛韋結(jié)晶，患者因帶狀皰疹腦炎接受靜脈注射阿昔洛韋藥物治療，其后尿中出現(xiàn)結(jié)晶并伴有腎小管損傷、尿β2-微球蛋白排泄增加等藥物副作用反應(yīng)[4]。

2008年，有報(bào)道顯示1名60歲男性人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）陽(yáng)性患者因精神狀態(tài)改變、發(fā)熱（38.3 ℃）和癲癇被送入院[5]，在接受腰椎穿刺前采用靜脈注射阿昔洛韋和抗菌藥物進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)治療。阿昔洛韋給藥2 h后，尿液檢驗(yàn)提示酮體、蛋白和隱血陽(yáng)性，顯微鏡鏡檢見雙折射針狀晶體，被確認(rèn)為阿昔洛韋結(jié)晶，同時(shí)SCr從62 μmol/L上升到97 μmol/L。立即停用阿昔洛韋并給予2 L 0.9%氯化鈉溶液輸注，隨后該患者SCr指標(biāo)恢復(fù)到用藥前水平[5]。該報(bào)道同時(shí)發(fā)布了阿昔洛韋藥物結(jié)晶的光學(xué)和偏振光顯微鏡照片作為診斷依據(jù)。

2010年，1名30歲女性因病毒性腦膜炎住院，治療中應(yīng)用靜脈注射法給予阿昔洛韋[45 mg（kg·d-1）]。其神經(jīng)系統(tǒng)癥狀有所改善，但副作用是出現(xiàn)了急性腎功能不全，SCr在12 d內(nèi)從63 μmol/L上升到385 μmol/L，尿液沉渣鏡檢中發(fā)現(xiàn)大量雙折射晶體，這是典型的阿昔洛韋衍晶體，并經(jīng)分光光度檢查證實(shí)[6]。

2014年，1名24歲女性患者因疑似腦膜腦炎入院重癥監(jiān)護(hù)病房。每天服用1 500 mg抗菌藥物和阿昔洛韋，48 h后出現(xiàn)急性腎衰竭，尿中檢出針狀結(jié)晶。終止阿昔洛韋治療后開始腎功能替代治療，2周后腎功能完全恢復(fù)。根據(jù)典型的臨床過程和典型的結(jié)晶尿，該病例被確診為阿昔洛韋誘導(dǎo)的急性腎功能衰竭[7]。

口服阿昔洛韋也可導(dǎo)致腎功能受損。2011年的一篇報(bào)道顯示，一位45歲中國(guó)男性患者口服阿昔洛韋用于治療VZV感染，8 d后出現(xiàn)腹部疼痛，從右下腹延伸至上腹部，實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)，除鏡下血尿和蛋白尿外，還可見短暫性少尿，SCr水平上升至304 μmol/L，最終被確診為阿昔洛韋所致急性腎功能衰竭[8]。我國(guó)有許多文獻(xiàn)或病例報(bào)告，一般都提及到患者出現(xiàn)蛋白尿、血尿、SCr升高、尿量減少等各種問題，并被確認(rèn)為應(yīng)用阿昔洛韋藥物后導(dǎo)致的急性腎功能損傷或衰竭[9-10]，但文獻(xiàn)均未提及尿液中是否出現(xiàn)阿昔洛韋結(jié)晶，這可能與作者對(duì)尿沉渣鏡檢重視程度不夠或不能識(shí)別此類結(jié)晶有關(guān)。

本例患者在入院治療前實(shí)驗(yàn)室檢查BUN和SCr水平輕度異常。同時(shí)使用的藥物有注射用阿昔洛韋、甲鈷胺片、維生素B1片和頭孢他啶。住院后尿中發(fā)現(xiàn)阿昔洛韋結(jié)晶，且發(fā)現(xiàn)結(jié)晶后BUN和SCr呈上升趨勢(shì)，該患者腎功能的改變與使用阿昔洛韋的時(shí)間具有一定的關(guān)聯(lián)性，并與國(guó)外相關(guān)病例報(bào)道中出現(xiàn)的SCr升高情況相同。

尿液中許多結(jié)晶體，特別是藥物結(jié)晶，例如阿莫西林結(jié)晶、尿酸鈉結(jié)晶、酪氨酸結(jié)晶和放射用的造影劑結(jié)晶等多為針狀結(jié)晶，往往形態(tài)難以辨別。此病例患者未使用阿莫西林，也沒有做放射檢查，因此可以排除阿莫西林結(jié)晶；尿酸鈉結(jié)晶也是一種針狀結(jié)晶，但多較短，呈細(xì)小的棱柱或針狀，且為生理性結(jié)晶，不會(huì)導(dǎo)致急性腎功能衰竭；酪氨酸結(jié)晶細(xì)如毛發(fā)，可彎曲，多為棕紅色、咖啡色或黑色，可以通過形態(tài)辨認(rèn)初步排除，還可以通過酪氨酸定性實(shí)驗(yàn)排除。因此我們確定該患者尿液中出現(xiàn)的結(jié)晶即為阿昔洛韋結(jié)晶。

我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局在阿昔洛韋制劑藥品說(shuō)明書中增加了黑框警告，明確指出阿昔洛韋可引起急性腎功能衰竭[11]。腎損傷患者在接受阿昔洛韋治療時(shí)可造成死亡，要求監(jiān)測(cè)尿常規(guī)和腎功能變化。

鑒于應(yīng)用阿昔洛韋藥物治療過程中，可能導(dǎo)致急性腎損傷、血尿和尿結(jié)晶等不良反應(yīng)，因此建議：在使用阿昔洛韋治療前應(yīng)仔細(xì)詢問患者有無(wú)此類藥物過敏史和有無(wú)腎臟損傷；不超說(shuō)明書范圍使用；嚴(yán)格掌握用法、用量，靜脈給藥時(shí)避免滴速過快，濃度過高，避免與其他腎毒性藥物合用；進(jìn)行腎功能檢查，關(guān)注BUN和SCr水平的變化，同步進(jìn)行尿沉渣檢查，注意血尿和結(jié)晶尿的出現(xiàn)；使用阿昔洛韋治療應(yīng)同時(shí)大量飲水，以利于尿液排出；檢驗(yàn)人員應(yīng)了解該結(jié)晶的形態(tài)特點(diǎn)，提高判斷能力，針對(duì)阿昔洛韋治療患者，應(yīng)強(qiáng)調(diào)顯微鏡檢查的重要性，同時(shí)密切關(guān)注患者的尿常規(guī)和腎功能變化；偏振光顯微鏡檢查可能是鑒別阿昔洛韋結(jié)晶的重要方法，實(shí)驗(yàn)室應(yīng)配置這種顯微鏡；發(fā)現(xiàn)不明結(jié)晶時(shí)應(yīng)及時(shí)與臨床醫(yī)師溝通，了解藥物使用情況，查看藥物不良反應(yīng)；臨床醫(yī)師更應(yīng)注意阿昔洛韋的合理使用，降低不良反應(yīng)發(fā)生及導(dǎo)致出現(xiàn)腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)，確保用藥安全。