益氣活血、溫陽(yáng)通絡(luò)法治療硬皮病有效性和安全性的Meta分析

單雨，卞華，范黎明，郭嘉，卞博

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450008;2.南陽(yáng)理工學(xué)院張仲景國(guó)醫(yī)國(guó)藥學(xué)院，河南省張仲景方藥與免疫調(diào)節(jié)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河南 南陽(yáng) 473004)

硬皮病(systemic sclerosis，SSc)是一種特發(fā)性系統(tǒng)性自身免疫性疾病，其特征是皮膚和內(nèi)臟的纖維化、炎癥和血管病變。其涉及皮膚、肌肉骨骼系統(tǒng)和多個(gè)內(nèi)臟器官，硬皮病也是一種多器官參與的慢性炎癥性結(jié)締組織疾病[1]。近年來(lái)，在青少年中的發(fā)病率升高，尤以女性居多。在我國(guó)，硬皮病已經(jīng)成為僅次于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡的第三大風(fēng)濕性疾病。由于其發(fā)病機(jī)制尚不明確，給臨床治療帶來(lái)了極大的困難?，F(xiàn)階段被認(rèn)為主要是免疫功能異常引起的，但與遺傳、環(huán)境因素、血管損傷關(guān)系密切，且不排除膠原纖維增生及纖維化的影響[2]。目前臨床上尚未有特異性療法，多采用免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)，加以抗血管、抗纖維化治療以改善微循環(huán)并抑制纖維化，但治療效果并不理想。而且有研究表明長(zhǎng)期服用西藥會(huì)產(chǎn)生耐藥性和一系列不良反應(yīng)。

中醫(yī)治療硬皮病具有明顯優(yōu)勢(shì)，硬皮病屬于中醫(yī)“皮痹、肌痹”的范疇，與五臟六腑具有十分密切的關(guān)系，《黃帝內(nèi)經(jīng)·痹論》中早有記載：“骨痹不已，復(fù)感于邪，內(nèi)舍于腎……皮痹不已，復(fù)感于邪，內(nèi)舍于肺?！盵3]中醫(yī)認(rèn)為硬皮病的基本病因病機(jī)為肺脾腎三臟虛弱、濁瘀痹阻、閉塞不通。肺脾腎三臟虛弱在內(nèi)，氣化無(wú)力，運(yùn)化失司，宣降失調(diào)，造成機(jī)體功能下降，氣血不能運(yùn)行于全身，造成全身代謝系統(tǒng)紊亂而外達(dá)于肌表；風(fēng)、寒、濕三邪趁虛而入，凝滯于肌膚腠理之間[4]，瘀阻脈絡(luò)，并可隨經(jīng)絡(luò)循行而內(nèi)舍于臟腑，造成經(jīng)絡(luò)閉塞不通、臟腑功能失調(diào)。多項(xiàng)臨床研究均表明運(yùn)用益氣活血、溫陽(yáng)通絡(luò)法能有效緩解硬皮病患者的癥狀體征，改善患者生活質(zhì)量，達(dá)到滿意的臨床治療效果。本研究旨在評(píng)價(jià)益氣活血、溫陽(yáng)通絡(luò)法單用或者聯(lián)合西藥治療硬皮病的有效性和安全性，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、Cochrane圖書(shū)館、EMBase、Medline、PubMed等，查找益氣活血、溫陽(yáng)通絡(luò)法治療硬皮病的隨機(jī)和半隨機(jī)對(duì)照臨床研究。中文檢索詞主要有：“益氣活血”“溫陽(yáng)通絡(luò)”“硬皮病”“中醫(yī)藥”“隨機(jī)對(duì)照”等，英文數(shù)據(jù)庫(kù)主要檢索詞包括：“Supplementing Qi and activating blood”“Warming Yang and dredging meridian”“Systemic sclerosis”“Chinese medicine”“Randomized control”，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2019年9月，并追溯納入研究的參考文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

檢索益氣活血、溫陽(yáng)通絡(luò)法治療系統(tǒng)性硬皮病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或隊(duì)列研究，無(wú)論是否使用盲法，限中文和英文文獻(xiàn)。病例均符合系統(tǒng)性硬皮病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即滿足American College of Rheumatology[5]系統(tǒng)性硬皮病標(biāo)準(zhǔn)。干預(yù)措施：對(duì)照組為西藥組。試驗(yàn)組為單用或者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用中醫(yī)益氣活血、溫陽(yáng)通絡(luò)法(中藥復(fù)方、中成藥、外用藥等)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①無(wú)法獲取全文資料；②排除綜述類(lèi)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)類(lèi)、病例報(bào)導(dǎo)類(lèi)等非臨床研究文獻(xiàn)；③未設(shè)置對(duì)照組、非隨機(jī)的臨床試驗(yàn)；④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);⑤無(wú)明確實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)或結(jié)局指標(biāo)文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選

文獻(xiàn)篩選由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行，先對(duì)文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要進(jìn)行排查，去除不符合要求的文獻(xiàn)；其次，在納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步閱讀文獻(xiàn)，進(jìn)行排查；最后仔細(xì)通讀全文文獻(xiàn)，剔除結(jié)局指標(biāo)不明確或者不符合要求的文獻(xiàn)。當(dāng)2名評(píng)價(jià)員意見(jiàn)不一致時(shí)需討論解決，或請(qǐng)第3位評(píng)價(jià)員決定是否納入。對(duì)納入的所有文獻(xiàn)按Cochrane手冊(cè)中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估按照 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法，包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、受試者及研究人員的盲法、結(jié)局評(píng)價(jià)者盲法、不完整結(jié)局報(bào)告、選擇性結(jié)局報(bào)告和其他偏倚共7條進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估。當(dāng)滿足某一個(gè)條目的要求時(shí)被視為低風(fēng)險(xiǎn)偏倚，不滿足則是高風(fēng)險(xiǎn)偏倚，對(duì)相應(yīng)條目無(wú)法做出明確的判斷時(shí)，則將該條目評(píng)價(jià)為不清楚，視為偏倚風(fēng)險(xiǎn)不明。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)由2位研究者獨(dú)立完成并核對(duì)，如有分歧則通過(guò)討論確定，仍不能解決的由第3位有經(jīng)驗(yàn)的研究者協(xié)助討論解決。

1.6 結(jié)局指標(biāo)

主要觀察指標(biāo)為：①臨床有效率：顯效：主兼癥全部消失，治療前后積分差≥70%；有效：治療前后積分差為30%～69%；無(wú)效：治療前后積分差<30%。②皮膚硬度積分。③血沉(ESR)。④不良反應(yīng)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

對(duì)納入的研究所提取的數(shù)據(jù)使用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。二分類(lèi)資料采用比值比(odds ratio，OR)分析數(shù)據(jù)，連續(xù)變量采用均數(shù)差(mean different，MD)作為統(tǒng)計(jì)量，以95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。如果納入的研究通過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)，則進(jìn)行Meta分析。納入的研究其異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，若納入的研究間存在異質(zhì)性時(shí)則進(jìn)行亞組分析或敏感性分析。當(dāng)P>0.05和I2<50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型，當(dāng)P<0.05和I2>50%時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。若臨床異質(zhì)性大和不可合并的研究結(jié)果，則進(jìn)行描述性分析。

1.8 亞組分析

對(duì)納入的研究以單用中藥和在西藥基礎(chǔ)上加用中藥為依據(jù)進(jìn)行分組，只使用中藥治療的為單用中藥組，在西藥基礎(chǔ)上加用中藥的歸為中藥聯(lián)合西藥組。15篇文獻(xiàn)中，單用中藥組4篇，中藥聯(lián)合西藥組11篇。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過(guò)全面的檢索，初步檢索收集相關(guān)文獻(xiàn)274篇。其中中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、Cochrane圖書(shū)館、Medline、PubMed等206篇，通過(guò)圖書(shū)館、文獻(xiàn)查閱、期刊等收集68篇。經(jīng)過(guò)閱讀標(biāo)題及摘要后剔除不符合標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)188篇，進(jìn)一步閱讀后剔除66篇研究方法和干預(yù)措施與納入標(biāo)準(zhǔn)不符的文獻(xiàn)，剩余20篇。通讀全文文獻(xiàn)，剔除5篇數(shù)據(jù)重復(fù)或者不完整的文獻(xiàn)，最終納入15個(gè)RCT研究。見(jiàn)圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本資料

納入15篇RCT文獻(xiàn)，共包括1 153例患者，其中對(duì)照組552例，試驗(yàn)組601例，所有文獻(xiàn)均有明確診斷。對(duì)照組采用西藥基礎(chǔ)治療，11篇試驗(yàn)組在西藥基礎(chǔ)上加用中藥益氣活血、溫陽(yáng)通絡(luò)法(中藥復(fù)方、中成藥、外用藥等)，4篇試驗(yàn)組直接單用中藥與對(duì)照組進(jìn)行比較，見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本資料

圖1 文獻(xiàn)檢索流程

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)估

納入的全部研究文獻(xiàn)均有提及隨機(jī)，其中4篇說(shuō)明了具體方法(1篇隨機(jī)密閉信封法，2篇隨機(jī)數(shù)字表法，1篇隨機(jī)抽簽法)，2篇提及雙盲，1篇提及雙模擬。除3項(xiàng)未明確納入和排除標(biāo)準(zhǔn)外，其余皆有明確診斷標(biāo)準(zhǔn)及納入標(biāo)準(zhǔn)， 所有研究均未有脫落情況，均無(wú)選擇性報(bào)告結(jié)果。見(jiàn)圖2。

圖2 納入研究偏倚分析總結(jié)圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 治療有效率

納入的15個(gè)RCT研究中有12項(xiàng)進(jìn)行了臨床療效有效率的比較，得到結(jié)果P=0.86，I2=0%，表示各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示OR=4.76，95%CI[3.34，6.79]，P<0.000 01，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明益氣活血、溫陽(yáng)通絡(luò)法可提高硬皮病的臨床療效。通過(guò)亞組分析，將12項(xiàng)研究分為單用中藥和中藥聯(lián)合西藥2個(gè)亞組，單用中藥組有4項(xiàng)研究，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示OR=3.64，95%CI[2.18，6.08]，P<0.000 01。中藥聯(lián)合西藥組8項(xiàng)研究，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示OR=5.99，95%CI[3.64，9.84]，P<0.000 01。兩組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明益氣活血、溫陽(yáng)通絡(luò)法在聯(lián)合西藥和單用中藥時(shí)均有明顯療效。進(jìn)一步分析，兩個(gè)亞組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.17，I2=46.4%)，說(shuō)明中藥益氣活血、溫陽(yáng)通絡(luò)法聯(lián)合西藥治療硬皮病的療效更好。見(jiàn)圖3。

圖3 試驗(yàn)組與對(duì)照組治療硬皮病的臨床療效森林圖

2.4.2 皮膚硬度積分

共納入7項(xiàng)研究對(duì)患者進(jìn)行了皮膚硬度積分的評(píng)價(jià)，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示MD=-2.14，95%CI[-2.72，-1.56]，P<0.000 01，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明益氣活血、溫陽(yáng)通絡(luò)法更能有效緩解患者皮膚硬化程度。通過(guò)亞組分析將12項(xiàng)研究分為單用中藥和中藥聯(lián)合西藥2個(gè)亞組，單用中藥組有2項(xiàng)研究，結(jié)果顯示MD=-2.51，95%CI[-4.55，-0.48]，P=0.02。中藥聯(lián)合西藥組5項(xiàng)研究，結(jié)果顯示MD=-2.11，95%CI[-2.72，-1.50]，P<0.000 01。兩組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明益氣活血、溫陽(yáng)通絡(luò)法在聯(lián)合西藥和單用中藥時(shí)均有明顯療效。進(jìn)一步分析，2個(gè)亞組間無(wú)明顯異質(zhì)性(P=0.71，I2=0%)，說(shuō)明2個(gè)亞組對(duì)改善硬皮病患者皮膚硬化程度無(wú)明顯差異。見(jiàn)圖4。

圖4 試驗(yàn)組與對(duì)照組治療硬皮病的皮膚硬度積分森林圖

2.4.3 血沉ESR

共納入7項(xiàng)研究進(jìn)行了血沉ESR的比較，結(jié)果P=0.39，I2=5%，表示各項(xiàng)研究間無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示MD=-3.65，95%CI[-4.72，-2.58]，P<0.000 01，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明益氣活血、溫陽(yáng)通絡(luò)法更能有效降低患者血沉指標(biāo)，從而緩解炎癥反應(yīng)。見(jiàn)圖5。

圖5 試驗(yàn)組與對(duì)照組治療硬皮病的血沉指標(biāo)森林圖

2.4.4 不良反應(yīng)

共納入6項(xiàng)研究提及了不良反應(yīng)的比較，結(jié)果P=0.62，I2=0%，表示各項(xiàng)研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示OR=0.37，95%CI[0.22，0.62]，P<0.000 5，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明益氣活血、溫陽(yáng)通絡(luò)法治療硬皮病的不良反應(yīng)更少，在臨床應(yīng)用中更加安全可靠。見(jiàn)圖6。

圖6 試驗(yàn)組與對(duì)照組治療硬皮病的不良反應(yīng)森林圖

2.5 發(fā)表偏倚

為分析文獻(xiàn)之間有無(wú)發(fā)表偏倚的情況，對(duì)硬皮病臨床療效結(jié)果進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，以漏斗圖表達(dá)，結(jié)果顯示：以垂線為中心線，左右兩邊為代表文獻(xiàn)的圓圈和方塊，散布均勻，左右基本對(duì)稱(chēng)，成金字塔樣虛線范圍，未見(jiàn)明顯分離現(xiàn)象，表明納入文獻(xiàn)無(wú)明顯發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖7。其余觀察指標(biāo)納入文獻(xiàn)不足10篇，未進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

圖7 試驗(yàn)組與對(duì)照組治療硬皮病的臨床療效偏倚圖

3 討論

中醫(yī)治療硬皮病由來(lái)已久，《太平圣惠方》中云：“風(fēng)寒之氣客于肌膚，初始為痹，復(fù)傷陽(yáng)經(jīng)，隨其虛處而停滯，與血?dú)庀嗖??！北静楸咎摌?biāo)實(shí)之證，肺脾腎三臟虧虛為內(nèi)在基礎(chǔ)，寒凝脈絡(luò)是發(fā)病的關(guān)鍵因素。腎氣虛弱，溫煦功能減退，寒凝脈絡(luò)；肺氣不足，推動(dòng)無(wú)力，氣機(jī)運(yùn)行不暢，氣血阻滯于脈道[21]；脾氣虧損，運(yùn)化無(wú)源，氣血不足而致血虛，日久經(jīng)絡(luò)失養(yǎng)，閉塞不通而瘀滯機(jī)體[22]。治法當(dāng)為益氣活血、溫陽(yáng)通絡(luò)，氣血充足，運(yùn)行流暢，皮膚才能得到濡養(yǎng)而顯榮潤(rùn)，陽(yáng)氣充足，陰寒消散，才能氣機(jī)條達(dá)，臟腑功能正常運(yùn)行。范永升[23]也提倡以溫陽(yáng)散寒，通絡(luò)袪瘀之法治療硬皮病。葉世龍[24]也曾以溫補(bǔ)脾腎、通絡(luò)散結(jié)為彌漫型硬皮病的治療原則，并獲得顯著療效。

本研究旨在對(duì)益氣活血、溫陽(yáng)通絡(luò)法治療硬皮病的有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，納入文獻(xiàn)對(duì)于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方面的內(nèi)容描述較少或內(nèi)容簡(jiǎn)略，大部分文獻(xiàn)都沒(méi)有單獨(dú)開(kāi)辟段落對(duì)此進(jìn)行描述，納入文獻(xiàn)質(zhì)量普遍較低。Meta分析結(jié)果顯示，在治療有效率、皮膚硬度積分、血沉、不良反應(yīng)方面，試驗(yàn)組與對(duì)照相比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明益氣活血、溫陽(yáng)通絡(luò)法更能有效提高臨床療效，改善患者皮膚硬化程度，降低血沉指標(biāo)，且產(chǎn)生的不良反應(yīng)更少，在臨床應(yīng)用中更加安全可靠。以單用中藥和在西藥基礎(chǔ)上加用中藥為依據(jù)進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，在總體、單用中藥組和中藥聯(lián)合西藥組3種情況下，益氣活血、溫陽(yáng)通絡(luò)法對(duì)硬皮病的治療都具有良好的療效，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。且根據(jù)合并效應(yīng)量的數(shù)值顯示，中藥聯(lián)合組的合并效應(yīng)量大于單用中藥組以及總體的合并效應(yīng)量的數(shù)值，且亞組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明相對(duì)于總體和單用中藥組，中藥聯(lián)合西藥組的臨床療效更佳。

綜上所述，益氣活血、溫陽(yáng)通絡(luò)法治療硬皮病與西藥常規(guī)治療相比，具有明顯的優(yōu)勢(shì)，且不良反應(yīng)更少，臨床治療上更加安全可靠。但是，本次納入研究的大部分文獻(xiàn)對(duì)于具體隨機(jī)方法、盲法、隨機(jī)隱藏方式以及意向性分析等未能詳細(xì)描述，納入文獻(xiàn)的質(zhì)量普遍偏低。納入的文獻(xiàn)數(shù)量也較少，缺乏多中心、大樣本的臨床隨機(jī)實(shí)驗(yàn)，部分試驗(yàn)組和對(duì)照組之間存在差異。此次研究除臨床療效指標(biāo)外，其他觀察指標(biāo)的文獻(xiàn)數(shù)量較少，可能會(huì)給研究的客觀性上帶來(lái)影響，降低了結(jié)論的可靠性。中醫(yī)藥治療硬皮病的研究仍處于發(fā)展階段，期待更多高質(zhì)量、大樣本量、基線數(shù)據(jù)詳細(xì)和多角度挖掘數(shù)據(jù)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，為臨床用藥提供更可靠的依據(jù)，也促進(jìn)中醫(yī)藥的發(fā)展。