桃紅四物湯聯(lián)合西洛他唑?qū)ο轮珓?dòng)脈粥樣硬化閉塞癥的臨床療效觀察

王崇寶，呼興華，李玲

(陜西省中醫(yī)醫(yī)院，陜西 西安 710000)

下肢動(dòng)脈粥樣硬化閉塞癥通常在40歲以上的患者之間發(fā)生，常見(jiàn)于男性，屬于周圍血管疾病范疇。動(dòng)脈粥樣硬化( Atherosclerosis，AS) 是下肢ASO的主要病因之一[1]。臨床表現(xiàn)主要有下肢麻木、疼痛、間歇性跛行甚至更為嚴(yán)重的會(huì)出現(xiàn)下肢潰瘍、壞疽并需要截肢，其致殘率很高，對(duì)患者的家庭及社會(huì)產(chǎn)生很大的影響?；颊叱０橛刑悄虿　⒏咧Y、高血壓、心腦血管疾病及疾病。LDL和TC的升高導(dǎo)致血液黏附性增加。如果能嚴(yán)格控制危險(xiǎn)因素，可以延緩動(dòng)脈硬化的進(jìn)程，防止下肢動(dòng)脈硬化癥的發(fā)生。

由于ASO患者大多無(wú)典型的肢體缺血癥狀[1]，且中晚期血管重建適應(yīng)證嚴(yán)格，長(zhǎng)期臨床療效不準(zhǔn)確，因此對(duì)患者而言，非手術(shù)治療顯得尤其重要，也符合目前追求的治未病防已病原則。尋求安全有效的治療下肢ASO方法，對(duì)于延緩疾病進(jìn)展甚至逆轉(zhuǎn)病變、預(yù)防急性事件的發(fā)生等具有重要意義。隨著中醫(yī)藥的規(guī)范化發(fā)展，聯(lián)合中醫(yī)中藥治療成為解決下肢ASO的一個(gè)主要方向。下肢ASO屬于中醫(yī)“脫疽”，病因?yàn)槠⒛I兩虛、血瘀內(nèi)停，因此基于活血化瘀的治則，本研究采用活血化瘀經(jīng)典名方“桃紅四物湯”聯(lián)合西洛他唑治療下肢ASO患者，觀察其臨床療效及不良反應(yīng)，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對(duì)象來(lái)自2017年1月—2019年10月我院介入科及老年病科收治的 86例下肢ASO患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表分為對(duì)照組和治療組，每組43例。對(duì)照組男28例，女15例; 年齡 55～80歲，平均(67.162±6.93)歲; Fontaine臨床分期[1-2]:Ⅰ期19例，Ⅱ期10例，Ⅲ期14例。治療組男21例，女22例; 年齡50～80歲，平均(66.418±6.34)歲; Fontaine臨床分期:Ⅰ期18例，Ⅱ期13例，Ⅲ期12例。兩組性別、年齡和Fontaine臨床分期比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床資料對(duì)比

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

臨床經(jīng)B超檢查和/或既往病史確診的單或雙側(cè)下肢病變;中醫(yī)辨證采用1995年國(guó)家中醫(yī)藥管理局頒布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)—脫疽診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中血瘀型下肢ASO[3]，患者自愿并能夠配合服藥治療，研究開(kāi)始前均需簽署知情同意書; 研究過(guò)程經(jīng)陜西省中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)通過(guò)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)研究藥物過(guò)敏和過(guò)敏體質(zhì)患者;合并嚴(yán)重肝腎功能不全患者;不能完全配合服藥的患者。

1.3 治療方法

對(duì)照組口服西洛他唑(浙江大冢制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：170104P)100 mg/次，2次/日。治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用桃紅四物湯，每日1劑，早晚分2次服用；桃紅四物湯處方:桃仁15 g，紅花15 g，熟地黃20 g，當(dāng)歸20 g，川芎20 g，白芍20 g。兩組均治療12周。

1.4 觀察指標(biāo)

①飛利浦IU22彩色多普勒診斷儀測(cè)量患肢股動(dòng)脈、脛后動(dòng)脈、足背動(dòng)脈、腘動(dòng)脈的血流參數(shù)。血流參數(shù)包括血管內(nèi)徑、血流量和血流峰值速度。比較治療前后對(duì)照組和治療組的各項(xiàng)指標(biāo)。②比較治療前后兩組絕對(duì)跛行距離(ACD) 和靜息踝臂指數(shù)(ABI)。③比較患者治療前后不良反應(yīng)的發(fā)生率，包括急性事件的發(fā)生,包括胃腸道出血事件、心腦血管意外、周圍血管急癥；其他不適：眩暈、惡心、腹瀉、頭痛等。

1.5 臨床總有效率的比較

根據(jù)中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)周圍血管疾病專業(yè)委員會(huì)肢體動(dòng)脈閉塞癥診斷及標(biāo)準(zhǔn)(草案)，臨床療效分為痊愈: 麻木、疼痛感消失，皮溫皮色正常，步行速度100～120步/min，能持續(xù)1 500 m以上;顯效:自覺(jué)癥狀明顯好轉(zhuǎn)，皮溫皮色明顯好轉(zhuǎn)，步行速度100～120步/min，能持續(xù) 500 m;有效:自覺(jué)癥狀好轉(zhuǎn)，皮溫皮色好轉(zhuǎn)，能持續(xù)步行300 m;無(wú)效:自覺(jué)癥狀改善不明顯，病情有進(jìn)一步發(fā)展[4]。臨床總有效率=(痊愈+顯效+有效) /總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效的比較

見(jiàn)表2。治療組總有效率83.72%，對(duì)照組總有效率為62.79%，治療組與對(duì)照組相比，有效率相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.028，χ2=4.807)。

表2 兩組臨床療效比較結(jié)果[例(%)]

2.2 兩組治療前后下肢動(dòng)脈的血流參數(shù)比較

見(jiàn)表3。如果是雙側(cè)取其較大數(shù)據(jù)值一側(cè)。 治療前，兩組各患肢動(dòng)脈的血管內(nèi)徑、血流峰值速度、血流量比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組各患肢動(dòng)脈的血管內(nèi)徑、血流峰值速度、血流量較治療前明顯升高(P<0.05)，但治療組治療后各參數(shù)明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。

表3 兩組治療前后患肢動(dòng)脈的血流參數(shù)比較

2.3 兩組治療前后ACD和ABI比較

見(jiàn)表4。治療前，兩組的ACD和ABI比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組的ABI和ACD水平均較治療前明顯升高(P<0.05)，且治療后治療組升高水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。

表4 兩組治療前后ACD和ABI比較

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

見(jiàn)表5。共86例病例，其中對(duì)照組43例，治療組43例，所有患者整個(gè)過(guò)程無(wú)急性事件的發(fā)生：比如胃腸道出血事件、心腦血管意外、足趾壞死、下肢潰瘍等。其他不適包括腹瀉及惡心，腹瀉患者對(duì)照組4例、治療組1例，惡心患者對(duì)照組3例、治療組2例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異。

表5 兩組不良反應(yīng)及不良事件記錄(例)

3 討論

下肢ASO的主要原因是動(dòng)脈硬化。目前，動(dòng)脈硬化不僅是由脂質(zhì)代謝在動(dòng)脈壁沉積引起的，而且在下肢ASO的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。越來(lái)越多的血清炎癥標(biāo)志物被用來(lái)檢測(cè)和評(píng)估動(dòng)脈硬化引起的疾病風(fēng)險(xiǎn)。如果對(duì)動(dòng)脈硬化的病因能夠早發(fā)現(xiàn)早控制，就能減緩動(dòng)脈硬化的進(jìn)程，降低下肢ASO的發(fā)病率，符合目前未病先防的理念[5]。下肢ASO是常見(jiàn)的一種周圍血管疾病，是由動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成引起肢體慢性缺血表現(xiàn)。慢性缺血是下肢動(dòng)脈狹窄和閉塞的主要原因，下肢出現(xiàn)靜息性疼痛、再嚴(yán)重為間歇性跛行、更嚴(yán)重者出現(xiàn)潰瘍壞死甚至需要截肢是高致殘率的主要原因[6-8]。目前藥物和手術(shù)為治療下肢ASO常用的方法。藥物保守治療對(duì)于已經(jīng)無(wú)法手術(shù)或?qū)κ中g(shù)不能耐受的部分患者極其重要。臨床藥物常見(jiàn)的治療方法是抗血小板治療[9]。阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑?yàn)槟壳芭R床常用抗血小板聚集藥物，而西洛他唑是治療下肢ASO的新型藥物[10]。有研究[11]通過(guò)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，連續(xù)服用西洛他唑可以使頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度值變小，具有抗血小板聚集功效。也有研究[12]通過(guò)提高cAMP水平、擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集、防止微血管阻塞、減輕下肢動(dòng)脈阻塞等有效預(yù)防疾病發(fā)生。而目前評(píng)價(jià)下肢缺血程度的最基本的無(wú)損傷檢查方法是血流參數(shù)、ACD及ABI，并廣泛應(yīng)用在臨床研究中[13]。

下肢ASO屬于中醫(yī)“脫疽、脈痹”病范疇，病機(jī)為陽(yáng)氣虛衰致血瘀，臨床表現(xiàn)有四肢寒冷、沉重，肢體麻痹、酸痛。通過(guò)多年臨床觀察，我們認(rèn)為，瘀血貫穿于下肢ASO發(fā)病始終， “脫疽”的基本病機(jī)為血脈瘀阻，故活血化瘀之法應(yīng)貫穿下肢ASO 整個(gè)治療過(guò)程。桃紅四物湯出自《醫(yī)宗金鑒》，是活血化瘀方劑的典型代表方劑，其藥物組成由桃仁、紅花、當(dāng)歸、熟地黃、川芎、白芍，其功效為活血化瘀、養(yǎng)血生新，臨床常用于治療月經(jīng)不調(diào)，能明顯減少藥物流產(chǎn)后陰道出血量，縮短出血時(shí)間，減少血液中β-hCG和孕酮的分泌，及時(shí)恢復(fù)月經(jīng)周期[14]。隨著對(duì)桃紅四物湯的藥理特性研究和分析越來(lái)越深，發(fā)現(xiàn)其具有活血補(bǔ)血的特征[15]。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)[16]，桃紅四物湯含有多種黃酮類化合物，對(duì)降低血脂和血壓，以及緩解疼痛、提高免疫力、抗炎、促進(jìn)骨折愈合等方面都具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)[17-18],桃紅四物湯高、中、低劑量均能夠促進(jìn)HDMEC細(xì)胞分泌CAT、SOD升高，并抑制ICAM-1的表達(dá)，減少皮膚光老化程度，控制紫外線引起的氧化損傷反應(yīng)，改善微循環(huán)炎癥反應(yīng)，減少光老化損傷癥狀。甚至有研究[19]認(rèn)為桃紅四物湯可能通過(guò)下調(diào)Bcl-2蛋白,上調(diào)Bax蛋白機(jī)制來(lái)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡從而發(fā)揮其對(duì)浸潤(rùn)性乳腺癌的保護(hù)作用。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)[20-21]，桃紅四物湯可能通過(guò)抑制Nox4/NF-κB/HIF-1α信號(hào)通路和激活TGF-β/PI3K/AKT/eNOS信號(hào)通路從而發(fā)揮對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化疾病的保護(hù)作用。其中研究發(fā)現(xiàn)[22-23]桃仁、紅花可有效降低血液黏度，改善血液循環(huán)；當(dāng)歸延緩動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，當(dāng)歸發(fā)揮油可以通過(guò)調(diào)節(jié)基因Tnfaip8l2、Ahsg的表達(dá)水平影響脂質(zhì)代謝從而抑制動(dòng)脈粥樣硬化形成[24]；芍藥具有祛瘀止血的作用，白芍總苷通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)改變血液流變學(xué)可以發(fā)揮保護(hù)動(dòng)脈粥樣硬化的作用[25]；川芎具有活血化瘀的作用，川芎嗪可能通過(guò)抑制VEGFR2減少斑塊生成保護(hù)動(dòng)脈粥樣[26]；熟地黃具有養(yǎng)血調(diào)和作用，與白芍配伍可增強(qiáng)活血化瘀作用。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為血瘀是一種血液循環(huán)障礙的病理過(guò)程，由血液流變學(xué)和血管疾病引起。當(dāng)血液流變學(xué)和微循環(huán)異常時(shí)，血液會(huì)出現(xiàn)“濃縮、黏稠、凝固、聚集”的趨勢(shì)，容易發(fā)生血流動(dòng)力學(xué)改變。研究[27-28]通過(guò)建模ASO動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，桃紅四物湯可以通過(guò)改善血管內(nèi)皮細(xì)胞的分泌功能、改善內(nèi)皮細(xì)胞的增值活性和結(jié)構(gòu)損傷而保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞。本研究以西洛他唑作為基礎(chǔ)治療，聯(lián)合口服中藥湯劑桃紅四物湯對(duì)血瘀型下肢ASO患者進(jìn)行臨床觀察。

通過(guò)對(duì)86例臨床病例觀察，結(jié)果顯示，從臨床總有效率看，治療組優(yōu)于對(duì)照組，各肢體動(dòng)脈血流參數(shù)及ABI、ACD等指標(biāo)顯示治療后較治療前明顯改善，治療組改善更為明顯，表明桃花四物湯聯(lián)合西洛他唑的臨床療效較好，能夠改善閉塞性動(dòng)脈硬化患者的臨床癥狀。分析兩組不良反應(yīng)發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明其安全性良好。

綜上，基于活血化瘀治則的桃紅四物湯聯(lián)合西洛他唑治療下肢ASO的臨床療效明顯，能改善患肢動(dòng)脈的各項(xiàng)血流參數(shù)和臨床癥狀，安全性好。