沙庫巴曲纈沙坦鈉片對缺血性心肌病合并心房顫動病人半乳糖凝集素-3表達的影響

王 慧，楊 洋，蘇嘉利，張春娣，李國榮，趙冬艷

缺血性心肌病是由于冠狀動脈嚴重粥樣硬化引起的，以心臟彌漫性擴大和心力衰竭為主要特點。目前發(fā)現(xiàn)，炎癥反應、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)活性異常增強在缺血所致心臟損害中發(fā)揮重要作用，其介導臨床發(fā)生心肌纖維化、結構重構、功能減退和心律失常[1]。心房顫動是缺血性心肌病常見的心律失常，與竇性心律相比導致心臟射血減少25%以上，缺血性心肌病臨床癥狀加重，心功能惡化，當發(fā)生嚴重心力衰竭時，引起心房顫動、心室率加快，造成惡性循環(huán)。半乳糖凝集素-3(Galectin-3)作為一種炎性因子，與心肌纖維化及重塑等病理生理過程密切相關，是心肌纖維化的獨立預測因子[2]。沙庫巴曲纈沙坦鈉片是RAAS和腦啡肽酶雙重抑制劑，具有擴張血管、排尿利鈉、抗交感神經、抑制心臟重構等作用[3-4]。本研究觀察沙庫巴曲纈沙坦鈉片對缺血性心肌病合并心房顫動病人Galectin-3表達的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院心內科收治的缺血性心肌病病人80例，其中男49例，女31例，年齡(66.35±6.74)歲。缺血性心肌病診斷標準：既往有明確的心絞痛或心肌梗死病史；冠狀動脈造影或冠狀動脈CT提示左主干或前降支近段病變狹窄≥75%，雙支或三支血管病變狹窄≥75%；左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)≤40%[5]。根據(jù)病人是否合并心房顫動分為缺血性心肌病合并竇性心律組(研究1組)和缺血性心肌病合并心房顫動組(研究2組)。心房顫動包括陣發(fā)性心房顫動、持續(xù)性心房顫動、長程持續(xù)性心房顫動和永久性心房顫動。排除標準：神經血管性水腫病史；重度雙腎動脈狹窄，估算腎小球濾過率(eGFR)<30 mL/(min·1.73 m2)；肝功能臨床Child-Pugh分級為C級；血鉀>5.4 mmol/L；惡性腫瘤；甲狀腺功能異常；對血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑(ARB)不耐受；機械性通氣者。

1.2 治療方法 研究1組根據(jù)病情給予常規(guī)抗心力衰竭藥物、抗凝及抗心律失常治療；研究2組在此基礎上將ACEI類或ARB類藥物換為沙庫巴曲纈沙坦鈉片。若病人既往服用ACEI類藥物需停用36 h后換為沙庫巴曲纈沙坦鈉片；病人既往服用ARB類藥物停服后換為沙庫巴曲纈沙坦鈉片。根據(jù)病人基礎血壓及服用ACEI類或ARB類藥物劑量，沙庫巴曲纈沙坦鈉片每次25～50 mg，每日2次口服，每2～4周倍增1次劑量，直至靶劑量為每次200 mg，每日2次或最大耐受劑量，維持治療3個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床資料 收集所有病人年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙、超聲心動圖等臨床資料。其中超聲心動圖相關指標包括左室舒張末期內徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)、左房內徑(LAD)和LVEF。

1.3.2 血清Galectin-3及N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平 入院當日病人平靜狀態(tài)下采集肘靜脈血5 mL，離心，其中3 mL采用人Galectin-3檢測試劑盒，按照說明書采用雙抗體一步夾心法酶聯(lián)免疫吸附法測定Galectin-3；2 mL采用熒光定量法測定NT-proBNP。

2 結 果

2.1 兩組臨床資料比較 研究1組LAD小于研究2組，LVEF高于研究2組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組治療前血清Galectin-3和NT-proBNP水平比較 研究1組血清Galectin-3和NT-proBNP水平均低于研究2組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組血清Galectin-3和NT-proBNP水平比較(±s)

2.3 研究2組治療前后血清Galectin-3、NT-proBNP水平和超聲心動圖指標比較 與治療前比較，治療后研究2組血清Galectin-3及NT-proBNP水平降低，LAD減小，LVEF升高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 研究2組治療前后血清Galectin-3、NT-proBNP水平和超聲心動圖指標比較(±s)

3 討 論

心房顫動的發(fā)生發(fā)展與多種因素導致的心房電重構和結構重構密切相關，主要病理基礎是LA增大和壓力升高[6]，膠原代謝異常和纖維化發(fā)揮重要作用[7]。缺血性心肌病等心血管原發(fā)疾病與心房顫動互為因果，彼此影響，促進病情進展及惡化。缺血性心肌病病人由于長期心肌缺血、缺氧，發(fā)生營養(yǎng)能量代謝障礙和萎縮，導致心肌彌漫性纖維化，順應性下降，左室功能降低，同時回心血量增多，引起左房壓力增高，左心房增大和結構改變，心房肌生物電不穩(wěn)定，導致心房顫動[8]；激活RAAS引起細胞內鈣離子增多、細胞肥大凋亡、離子通道異常導致心房顫動，加重病理性重構[9]。

有研究表明，Galectin-3是由激活的巨噬細胞分泌的[10]，并誘導巨噬細胞在心臟浸潤，促進心臟纖維化形成和重構[11]。Liu等[12]發(fā)現(xiàn)，正常小鼠灌注后心臟質量指數(shù)增加，心肌大量膠原沉積，提示與纖維化有關。相關研究提示，Galectin-3是心力衰竭表達最高的蛋白[13]。Galectin-3作為心肌纖維化的重要指標，可預測心力衰竭進程并指導治療[14]。He等[15]報道，Galectin-3水平與心房顫動發(fā)生相關。Gurses等[16]發(fā)現(xiàn)，心力衰竭伴心房顫動病人Galectin-3水平及左房容積指數(shù)高于無心房顫動病人。目前關于缺血性心肌病合并心房顫動病人血清Galectin-3表達水平報道較少。

腦鈉肽是參與心肌重塑的重要指標，直接影響成纖維細胞，參與纖維化過程，其水平隨室壁張力增加而增多，其前體物質NT-proBNP常用于評估慢性心力衰竭病人病情嚴重程度及預后，可預測心血管事件風險，與紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級呈正相關；治療后NT-proBNP水平降低提示治療有效，預后改善。

沙庫巴曲纈沙坦鈉片是血管緊張素受體-腦啡肽酶雙重抑制劑(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI)類藥物，具有雙靶點作用，一方面抑制腦啡肽酶，阻斷內源性利鈉肽降解途徑[17]，升高利鈉肽水平，擴張血管，利尿排鈉，抗腎素-血管緊張素；另一方面阻斷1型血管緊張素受體(AT1)抑制RAAS，共同發(fā)揮作用，具有較強的抗增生、抗纖維化、逆轉心臟重構作用[9]。有研究表明，沙庫巴曲纈沙坦鈉片能降低病人心血管死亡率、因心力衰竭再住院率及全因死亡[18]。蔣松辰等[19]研究顯示，沙庫巴曲纈沙坦鈉片可能通過下調Galectin-3蛋白表達減輕兔心肌肥厚。相關研究提示，與纈沙坦對比，沙庫巴曲纈沙坦鈉片降低NT-proBNP更明顯，縮小左房體積，逆轉心室重構[20]。

本研究結果顯示，研究1組LAD小于研究2組，LVEF高于研究2組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；研究1組血清Galectin-3和NT-proBNP水平均低于研究2組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。說明缺血性心肌病合并心房顫動病人Galectin-3呈高表達，NT-proBNP濃度較高，LAD越大，LVEF越低；Galectin-3及NT-proBNP水平越高，提示Galectin-3及NT-proBNP與心臟重構密切相關。本研究將研究2組既往使用的ACEI類或ARB類藥物換為沙庫巴曲纈沙坦鈉片，連續(xù)治療3個月，結果顯示：與治療前比較，LAD變小，LVEF提高，血清Galectin-3及NT-proBNP水平均降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。提示沙庫巴曲纈沙坦鈉片干預有效，可改善病人心臟結構和心功能。

綜上所述，Galectin-3與缺血性心肌病合并心房顫動發(fā)生密切相關，且呈高水平表達；沙庫巴曲纈沙坦鈉片可有效改善病人心臟結構，提高心功能，降低血清Galectin-3水平，發(fā)揮保護心臟的作用。