安羅替尼治療原發(fā)性胸膜及心包血管肉瘤1例*

祝冰晶，羅虎，唐春蘭

400038 重慶，陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科

血管肉瘤也稱惡性血管內(nèi)皮瘤，是由血管內(nèi)皮細胞或向血管內(nèi)皮細胞方向分化的間葉細胞發(fā)生的罕見惡性腫瘤。好發(fā)于皮膚、皮下、肌肉和骨組織，也可發(fā)生于口腔、縱隔和腹膜后等部位，常見于四肢，特別是下肢，其次是軀干、頭部、腹膜后、內(nèi)臟等部位。發(fā)病率低，約為百萬分之二，占所有肉瘤比例不到1%，為軟組織肉瘤的一種特殊亞型。原發(fā)于胸膜或心包的血管肉瘤則更為罕見，且目前缺少有效的內(nèi)科治療手段[1]。我科收治原發(fā)性胸膜及心包血管肉瘤1例，嘗試使用血管靶向藥安羅替尼進行治療，取得了滿意的近期療效，現(xiàn)結(jié)合具體情況和相關(guān)文獻對該病例進行分析、總結(jié)。

1 臨床資料

患者，男性，64歲，因“胸痛、氣促伴雙下肢水腫2月，加重伴頭痛20天”于2019年5月17日入院。既往2018年10月不慎摔傷就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行胸部CT提示肋骨骨折、心包積液，10月10日轉(zhuǎn)至昆明市第一人民醫(yī)院，予抗感染、心包穿刺引流等治療,好轉(zhuǎn)出院。2018年12月15日復(fù)查超聲仍提示心包積液，自行服用“散列通、頭孢類”藥物，未再就診。

積極引流左側(cè)胸腔積液后，于5月24日行胸部增強CT提示右心房上緣可見大小約7.3 cm×5.7 cm的不規(guī)則團塊影，與鄰近右心房及上腔靜脈分界欠清，增強掃描明顯不均勻強化；病灶緊貼心包，致心包明顯不均勻囊樣強化，心包少量積液。雙側(cè)胸腔少量積液，左側(cè)部分包裹，左側(cè)胸膜增厚，前下份胸膜呈不規(guī)則囊樣強化。5月29日行全身PET/CT提示心包、左側(cè)胸膜不規(guī)則增厚，F(xiàn)DG代謝增高，考慮惡性腫瘤可能性大，建議活檢明確；左側(cè)大量胸腔積液。

左側(cè)胸膜(左側(cè)肩胛線第8肋間隙)活檢及胸水細胞蠟塊病理診斷：左側(cè)胸膜血管源性腫瘤，上皮樣血管內(nèi)皮細胞瘤或血管肉瘤可能性大，免疫組化結(jié)果示：CK(-)，Vim(+)，CEA(+)，WT-1(胞漿+)，TTF-1(-)，Ber-EP4(-)，P63(-)，Ki-67(+，30%)，NapsinA(-)，CR(-)，ERG(+)，CD31(+)，CD45(-)。為明確診斷，5月31日行CT引導(dǎo)下心包穿刺活檢術(shù)(圖1)，病理診斷：(心包)血管肉瘤(圖2)，其免疫組化：CK(-)，TTF-1(-)，CK7(-)，Ber-EP4(-)，CR(-)，D2-40(+)，P53(-)，Ki-67(+約10%)，CD31(+)，ERG(+)，HHV8(-)(圖3)。結(jié)合影像學(xué)檢查診斷為原發(fā)性胸膜及心包血管肉瘤(cTxN0M1，IV期)。

圖1 CT引導(dǎo)下心包穿刺活檢術(shù)Figure 1. Pericardial Biopsy Guided by CTThe arrow indicates the location where the puncture needle entered the pericardium. The main steps of pericardiocentesis guided by CT were as follows: Firstly, we fixed the opaque grid to the chest with the sternum as the center, and scanned it; the best injection point was the location where the pericardium was thickest with effusion, where lung tissues were in neither the pericardium nor the chest wall, and where the pericardium was farthest from lung tissues; and the direction and depth of the needle were measured. Secondly, Seldinger technique was used. When there was liquid or blood, the guide wire was put in; if the guide wire entered without resistance, it indicated that the wire had entered the fluid cavity; if it was difficult to enter, it was necessary to retain the puncture needle, pull out the guide wire and re-scan to determine the position of the puncture needle. Lastly, after the guide wire was in place, a double-lumen catheter was placed. If the return was smooth, the fluid could be extracted and decompressed immediately. It could be scanned again to explore the direction of the catheter, and be fixed.

圖2 心包組織的腫瘤細胞染色(HE染色，×20)Figure 2. Staining of Tumor Cells in Pericardium Tissue (HE Staining, ×20)As is shown by the arrows, all fusiform and round cells in HE staining were tumor cells varied from spindle to epithelioid. Epithelioid cells were composed of round cells with large nuclei, vacuoles, obvious nucleoli and stripes.

圖3 心包組織的腫瘤標志物染色(免疫組化，×10)Figure 3. Staining of Tumor Markers in Pericardial Tissues (Immunohistochemical Staining, ×10)A. D2-40 protein expression; B. Ki-67 protein expression; C. CD31 protein expression; D. ERG protein expression.Immunohistochemical results showed that D2-40 and ERG in tumor cells were diffusely positive; Ki-67 positive rate was about 30%; and CD31 in tumor cells were diffusely strongly positive.

因患者拒絕行全身化療，經(jīng)積極引流胸水后，于2019年6月14日開始口服血管靶向藥安羅替尼進行治療，服用1周期后(安羅替尼2周，停藥1周)患者癥狀明顯改善，復(fù)查胸部CT提示右心房上緣占位性病變較前縮小，心包積液減少，右側(cè)胸腔積液明顯減少(圖4)。近期療效滿意。

圖4 患者治療前后胸部CTFigure 4. Chest CT before and after TreatmentA. Chest CT in May 24, 2019; B. Chest CT in July 4, 2019.The arrows indicate the location of the space-occupying lesion in the right atrium of the patient; the chest CT on May 24, 2019 showed the lesion before treatment with alotinib; and the chest CT on July 4, 2019 showed that the lesion was significantly reduced after treatment with alotinib.

2 討 論

血管肉瘤是來源于血管內(nèi)皮細胞或向血管內(nèi)皮細胞方向分化的間葉細胞的罕見惡性軟組織肉瘤，占所有肉瘤比例不到1%[2]，可累及全身多個部位器官，惡性程度高，原發(fā)于胸膜或心包的血管肉瘤則更為罕見[3-4]。該疾病的好發(fā)年齡為60～70歲，男性相對多于女性，具體病因尚不明確。

原發(fā)性血管肉瘤的臨床表現(xiàn)無特異性，主要有胸痛、咳嗽、呼吸困難等，可出現(xiàn)大量胸腔或心包積液、胸膜或心包增厚[4-5]。影像學(xué)的改變也無特征性，主要表現(xiàn)為胸膜或心包增厚、單側(cè)或雙側(cè)的胸腔積液、心包積液等[4]。胸膜或心包血管肉瘤的診斷主要依靠病理學(xué)檢查，同時結(jié)合影像學(xué)檢查輔助診斷[6]。其瘤細胞常構(gòu)成大小和形態(tài)不一、不規(guī)則、互相吻合的血管腔。分化差的區(qū)域內(nèi)皮細胞呈實巢狀，彌漫性排列，核大深染，核仁顯著，分裂相多見，腫瘤組織內(nèi)常見壞死征象。免疫組化CD31、CD34、ERG、Ki-67等是常用的標志物，其中內(nèi)皮細胞標志抗原CD31有相對高的特異性和敏感性。本例患者根據(jù)病理學(xué)診斷及免疫組化CD31(+)、ERG(+)、Ki-67(+)等，結(jié)合影像學(xué)檢查診斷為原發(fā)性胸膜及心包血管肉瘤。

由于該類腫瘤發(fā)病率低，病例數(shù)少，目前還沒有推薦的標準治療方案。對于不能行根治性手術(shù)的胸膜血管肉瘤患者，一般可選擇阿霉素、紫杉醇、甲氨蝶呤等藥物[7-8]。心包血管肉瘤更為罕見，臨床可能會考慮參考心臟血管肉瘤的化療用藥方案[9]。早期的臨床研究已經(jīng)初步證實血管肉瘤會過度表達血管內(nèi)皮生長因子A及其受體[10]，而抗血管生成靶向藥如貝伐單抗、索拉菲尼等在針對血管肉瘤的臨床試驗中也顯示出初步的療效[11-14]，這些研究成果提示腫瘤的發(fā)生發(fā)展與血管生成密切相關(guān)，故理論上以腫瘤血管生成相關(guān)因子為靶點的靶向藥可通過抑制血管生成來控制腫瘤生長，這為罕見血管肉瘤患者的治療選擇提供了新的思路。

安羅替尼是我國自主研發(fā)的新型多靶點口服酪氨酸激酶抑制劑，可強效抑制 血管內(nèi)皮細胞生長因子受體、血小板衍生生長因子受體、成纖維細胞生長因子受體和干細胞因子受體等多個靶點，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的雙重作用。2019年7月上旬，安羅替尼獲國家藥品監(jiān)督管理局批準用于治療腺泡狀軟組織肉瘤、透明細胞肉瘤及既往至少接受過含蒽環(huán)類治療后進展或復(fù)發(fā)的其他晚期軟組織肉瘤。這是繼晚期非小細胞肺癌后，安羅替尼獲批的第二個適應(yīng)癥，同時這也是我國首個獲批的軟組織肉瘤靶向藥。2019年最新的《CSCO軟組織肉瘤診療指南》中，安羅替尼在晚期或不可切除軟組織肉瘤二線治療獲得III級推薦，其中在腺泡狀軟組織肉瘤一線治療獲得II級推薦。

推動安羅替尼獲批軟組織肉瘤新適應(yīng)癥的多項臨床研究也廣受國內(nèi)外研究者關(guān)注。2016年，安羅替尼治療轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤的II期臨床研究入選美國臨床腫瘤學(xué)會(American Society of Clinical Oncology,ASCO)口頭報告，該研究成果全文最終《Clinical Cancer Research》上正式發(fā)表[15]。2018年，安羅替尼治療轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤的關(guān)鍵注冊IIB期臨床研究(ALTER0203研究)再次亮相ASCO口頭報告[16]，得到全球?qū)＜业年P(guān)注。ALTER0203 研究是一項 IIB 期隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心臨床研究。共入組233例復(fù)發(fā)的晚期軟組織肉瘤患者，其中安羅替尼組158例，安慰劑組75例。給藥方式為安羅替尼膠囊12 mg/人/天，給藥2周，停藥1周。主要研究終點為無進展生存期(progression-free survival,PFS)，次要研究終點為客觀緩解率(objective response rate,ORR)、疾病控制率(disease control rate,DCR)、總生存期。研究結(jié)果顯示，安羅替尼能顯著延長患者PFS(6.27月vs1.47月)，使得疾病進展風(fēng)險降低67%；對233例患者按照年齡、性別、臨床分期、ECOG評分、組織病理學(xué)類型等分層進行亞組分析的結(jié)果表明，安羅替尼在多個亞組的PFS均優(yōu)于安慰劑組；次要研究終點結(jié)果表明安羅替尼組ORR、DCR均顯著高于安慰劑組，這些結(jié)果證明了安羅替尼在軟組織肉瘤中的卓越療效和安全性。

本例患者就診時臨床分期為IV期，評估后無手術(shù)機會，原則上以全身治療為主。血管肉瘤對化療中度敏感，2019年CSCO指南沒有單獨對血管肉瘤的化療推薦，而患者及其家屬拒絕化療，同時考慮到部分血管靶向治療藥物在血管肉瘤中的療效已獲得初步肯定，而安羅替尼在其它軟組織肉瘤亞型中的臨床試驗也展現(xiàn)出較好的療效而成為目前CSCO指南中軟組織肉瘤的二線治療推薦，故最終在為該患者進行積極胸水引流后選擇了口服安羅替尼的一線治療方案?；颊卟捎每寡苌砂邢蛩幇擦_替尼進行治療后，癥狀明顯改善，復(fù)查胸部CT提示心包病灶較前縮小、左側(cè)胸腔積液控制良好，近期療效滿意，提示安羅替尼在血管肉瘤中的應(yīng)用值得臨床進一步探索。

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