注射用亞胺培南-西司他丁鈉臨床使用情況的分析與評(píng)價(jià)

鄭文燦，法艷梅，田麗紅，郭劍偉，呂亞青，錢(qián)垚鑫

曲靖市第一人民醫(yī)院藥械部，云南 曲靖 655000

抗菌藥物是臨床常用的治療感染性疾病的重要藥物之一，但隨著其在臨床中的廣泛應(yīng)用，細(xì)菌耐藥現(xiàn)象日趨嚴(yán)重。亞胺培南-西司他丁屬于碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物，是一種抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)的非典型β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物，作為抗感染治療的最后一道屏障，臨床常用于多重耐藥的革蘭氏陰性菌如產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶或產(chǎn)頭孢菌素酶的菌株［1］。但隨著其在臨床中的廣泛應(yīng)用，耐碳青霉烯類(lèi)革蘭氏陰性菌的檢出率呈迅速上升趨勢(shì)，給臨床抗感染治療帶來(lái)新的挑戰(zhàn)［2］。筆者對(duì)我院注射用亞胺培南-西司他丁鈉臨床應(yīng)用情況進(jìn)行專(zhuān)項(xiàng)點(diǎn)評(píng)，旨在提高碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物臨床應(yīng)用合理率，實(shí)現(xiàn)對(duì)亞胺培南-西司他丁的科學(xué)化管理提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

通過(guò)我院信息系統(tǒng)抽取2020年1月—6月我院住院患者中使用注射用亞胺培南-西司他丁鈉病例共592例，涵蓋了重癥醫(yī)學(xué)科、感染科、呼吸內(nèi)科、血液科、胃腸外科等臨床科室。

1.2 方法

成立注射用亞胺培南-西司他丁鈉醫(yī)囑點(diǎn)評(píng)工作小組，提前設(shè)計(jì)出專(zhuān)項(xiàng)點(diǎn)評(píng)工作表；將抽取的592例病例按照表格的要求，填入患者的ID、性別、年齡、臨床診斷、使用科室、用法用量、溶媒、使用療程等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，并對(duì)其用藥合理性進(jìn)行點(diǎn)評(píng)。點(diǎn)評(píng)依據(jù)為：注射用亞胺培南-西司他丁鈉藥品說(shuō)明書(shū)、《關(guān)于印發(fā)碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)等3個(gè)技術(shù)文件的通知》［3］《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015版）》［4］《國(guó)家抗微生物治療指南》［5］《抗微生物治療指南（第46版）》［6］等。并從用法用量、遴選藥品、聯(lián)合用藥、使用療程、使用流程5方面對(duì)注射用亞胺培南-西司他丁鈉使用的合理性進(jìn)行評(píng)價(jià)。藥物使用頻度（DDDs）=某藥的總量（g）/該藥的限定日劑量（DDD）；藥物利用指數(shù)（DUI）=DDDs/總用藥天數(shù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)采用Excel表格進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，數(shù)據(jù)資料采用百分率（%）表示。

2 結(jié)果

2.1 臨床科室使用排名及分布情況

根據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，注射用亞胺培南-西司他丁鈉按患者使用數(shù)量排名前5位統(tǒng)計(jì)顯示：重癥醫(yī)學(xué)科273例，其次分別為感染科130例、呼吸內(nèi)科86例、血液科62例、胃腸外科29例，見(jiàn)表1。

表1 注射用亞胺培南-西司他丁鈉臨床科室使用分布情況

2.2 臨床使用不合理情況

根據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，注射用亞胺培南-西司他丁鈉使用不合理223例，不合理率為37.67%。不合理情況包括：遴選藥品不適宜、用法用量不適宜、聯(lián)合用藥不適宜、使用療程不適宜、未按照規(guī)范流程使用等5種情況，見(jiàn)表2。

表2 注射用亞胺培南-西司他丁鈉不合理使用情況

2.3 臨床使用指標(biāo)情況

對(duì)上述排名前5位科室注射用亞胺培南-西司他丁鈉DDDs和DUI按月份進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，2020年1月—6月，呈現(xiàn)逐月上升趨勢(shì)，見(jiàn)表3。

表3 注射用亞胺培南-西司他丁鈉臨床使用指標(biāo)情況

3 討論

3.1 臨床科室分布情況分析

對(duì)注射用亞胺培南-西司他丁鈉使用排名前5位科室的統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，重癥醫(yī)學(xué)科使用病例數(shù)最多，占據(jù)了全院科室的近一半，分析其原因?yàn)椋喝胱≈匕Y醫(yī)學(xué)科的患者，最常見(jiàn)的死亡因素為感染，因此抗感染是治療的出發(fā)點(diǎn)和關(guān)鍵點(diǎn)，早期的首要治療措施為經(jīng)驗(yàn)性選擇廣譜、強(qiáng)效抗菌藥物迅速殺滅病原菌、盡快控制感染擴(kuò)散，幫助患者度過(guò)危險(xiǎn)期［7］。亞胺培南-西司他丁屬于碳青酶烯類(lèi)抗菌藥物，因此入住重癥醫(yī)學(xué)科的患者初始治療幾乎均選用碳青酶烯類(lèi)抗菌藥物，故該科室成為了使用患者例次最多的科室。感染科亦是使用亞胺培南-西司他丁鈉頻次較多的科室，分析其原因?yàn)椋焊腥究苹颊吆芏嗍怯捎诟鞣N基礎(chǔ)性疾病導(dǎo)致的重癥感染，如丙肝肝硬化晚期所致的繼發(fā)性腹膜炎、HIV患者由于免疫功能低下繼發(fā)性細(xì)菌合并真菌感染。呼吸內(nèi)科慢性阻塞新肺疾病繼發(fā)性重癥肺炎或肺膿腫患者，血液科中重度粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者、胃腸外科急性彌漫性腹膜炎患者，上述患者通常感染較重，在未明確病原菌的前提下，初始亦需要廣譜強(qiáng)效抗菌藥物治療，因此亦成為碳青霉烯類(lèi)使用的重點(diǎn)科室。

3.2 臨床使用情況分析

3.2.1 用法用量不適宜從統(tǒng)計(jì)結(jié)果看，注射用亞胺培南-西司他丁鈉用法用量不適宜病例數(shù)接近不合理用藥的50%。分析其原因?yàn)椋翰糠轴t(yī)囑中開(kāi)具注射用亞胺培南-西司他丁鈉0.5 g，q12 h，ivgtt，而該藥的限定日劑量（DDD值）為2.0 g，除肝腎功能不全或透析患者需要調(diào)整用法用量外，每日應(yīng)按2.0 g給藥，甚至對(duì)于部分膿毒血癥或膿毒性休克患者，日劑量需要提升至3.0～4.0 g。若按0.5 g，q12 h，ivgtt給藥，日劑量?jī)H為1.0 g，不僅不能夠發(fā)揮較好的臨床療效，甚至可能誘導(dǎo)耐藥。其次，醫(yī)囑中開(kāi)具“0.9%氯化鈉注射液100 mL+注射用亞胺培南-西司他丁鈉0.5 g，q6 h，ivgtt，40滴/min”，若按照該醫(yī)囑執(zhí)行，約50 min左右可將該藥物輸注完畢。亞胺培南-西司他丁等碳青酶烯類(lèi)屬于時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物，該類(lèi)藥物的抗菌作用和臨床療效與藥物在體內(nèi)與致病菌接觸時(shí)間密切相關(guān)，當(dāng)兩次給藥間隔內(nèi)血藥濃度大于最低抑菌濃度（T%＞MIC）的時(shí)間占比越多，臨床療效和抗菌活性越好［8］；《抗菌藥物超說(shuō)明書(shū)用法專(zhuān)家共識(shí)》［9］推薦將亞胺培南-西司他丁靜脈滴注時(shí)間延長(zhǎng)至2～3 h，使T%＞MIC延長(zhǎng)，可以提高臨床療效。

3.2.2 遴選藥品不適宜遴選藥品不適宜病例數(shù)在此次點(diǎn)評(píng)中占比第二。如臨床診斷為急性腹膜炎，但血常規(guī)中的感染指標(biāo)、臨床表現(xiàn)均未提示重癥感染的情況下，在術(shù)后直接給予了注射用亞胺培南-西司他丁鈉治療。《碳青酶烯類(lèi)抗菌藥物臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)》將“重癥感染”明確規(guī)定為：患者出現(xiàn)低血壓、低氧血癥、臟器功能損害等臨床表現(xiàn)，因此針對(duì)非重癥患者用藥起點(diǎn)過(guò)高，屬于遴選藥品不適宜。

3.2.3 聯(lián)合用藥不適宜聯(lián)合用藥不適宜病例數(shù)在此次點(diǎn)評(píng)中占比第三。分析其原因?yàn)椋翰糠轴t(yī)師開(kāi)具注射用亞胺培南-西司他丁鈉的同時(shí)，開(kāi)具丙戊酸鈉。研究表明，兩藥聯(lián)合使用，亞胺培南-西司他丁會(huì)抑制丙戊酸鈉代謝成活性成分丙戊酸，使得丙戊酸血藥濃度降低，當(dāng)?shù)陀谟行е委煗舛葧r(shí)，可誘發(fā)癲癇［10］。此外，亞胺培南-西司他丁對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）有較強(qiáng)的親和力［11］，阻斷了GABA的作用，增強(qiáng)中樞神經(jīng)的興奮性，易誘導(dǎo)癲癇發(fā)作［12］。

3.2.4 使用療程過(guò)長(zhǎng)使用療程過(guò)長(zhǎng)也是此次點(diǎn)評(píng)中存在的不合理現(xiàn)象之一。如點(diǎn)評(píng)病例中出現(xiàn)多重耐藥銅綠假單胞菌肺炎，使用注射用亞胺培南-西司他丁鈉治療23 d。《銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專(zhuān)家共識(shí)》［13］推薦：其抗感染療程通?？刂圃?0～14 d，而該患者在治療15 d后，其感染基本控制、臨床癥狀明顯緩解，但仍繼續(xù)使用至23 d。分析其原因?yàn)椋横t(yī)生為防止病情的反復(fù)，所以持續(xù)使用至患者出院，但療程過(guò)長(zhǎng)，容易造成二重感染［14］，且碳青霉烯類(lèi)廣譜抗菌藥物相對(duì)其它窄譜抗菌藥物，更容易導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)、誘導(dǎo)難辨梭狀桿菌在體內(nèi)定植與感染［15］。

3.2.5 未按照相關(guān)審批手續(xù)使用主要包括使用前未申請(qǐng)?zhí)厥馐褂眉?jí)抗菌藥物專(zhuān)家會(huì)診和越權(quán)使用后未及時(shí)完善相關(guān)手續(xù)。分析其原因?yàn)椋涸谑褂米⑸溆脕啺放嗄?西司他丁鈉等特殊使用級(jí)抗菌藥物前，應(yīng)由具有抗菌藥物臨床經(jīng)驗(yàn)的臨床抗感染專(zhuān)家、微生物檢驗(yàn)專(zhuān)家和臨床藥師會(huì)診同意后，由具有特殊使用級(jí)抗菌藥物處方權(quán)限的臨床醫(yī)師開(kāi)具后方可使用，且針對(duì)感染病情嚴(yán)重或救治危重患者可直接使用和越級(jí)使用，但需要在24 h內(nèi)完善處方手續(xù)。由于部分臨床醫(yī)師對(duì)特殊使用級(jí)抗菌藥物政策和使用流程不了解，所以導(dǎo)致上述不合理問(wèn)題出現(xiàn)。

3.3 臨床使用指標(biāo)分析

DDDs和抗菌藥物使用強(qiáng)度（AUD）均是衡量抗菌藥物臨床使用指標(biāo)中的量化參數(shù)，DDDs=某藥的總量（g）/該藥的限定日劑量（DDD），DDDs越大，表明臨床使用此藥的傾向性越高，該藥的使用頻率越大。DUI=DDDs/總用藥天數(shù)，DUI值接近1表示用藥較合理，小于1提示用藥劑量不足，大于1提示用藥劑量偏高，有藥物不合理應(yīng)用甚至濫用的傾向［16］。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，注射用亞胺培南-西司他丁鈉DDDs和DUI呈現(xiàn)逐月上升趨勢(shì)，分析其原因?yàn)椋弘S著抗菌藥物特別是廣譜青霉素類(lèi)/加酶抑制劑或第三代頭孢菌素/加酶抑制劑在臨床中的廣泛應(yīng)用，全球范圍內(nèi)臨床分離的細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性總體呈上升趨勢(shì)，多重耐藥菌感染特別是產(chǎn)ESBLs的腸桿菌科細(xì)菌逐年增多。由于亞胺培南-西司他丁等碳青酶烯類(lèi)是產(chǎn)ESBLs細(xì)菌的首選藥物［17］，因此成為了該類(lèi)藥物臨床使用率逐年上升的原因之一。其次，《中國(guó)中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南》［18］指出：隨著免疫缺陷和免疫抑制治療患者逐年增多，如在血液科針對(duì)白血病或者粒缺伴發(fā)熱的高危感染患者，病情往往危及生命，需要重拳出擊，推薦初始給予亞胺培南-西司他丁等碳青酶烯類(lèi)治療，并且針對(duì)該類(lèi)患者，其抗感染治療療程通常為14 d以上，且通常需要中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥0.5×109/L方可停藥。此外，在抗感染治療中未及時(shí)“降階梯”目標(biāo)性治療，亦是導(dǎo)致亞胺培南-西司他丁等碳青霉烯類(lèi)DDDs和AUD均呈現(xiàn)上升趨勢(shì)的原因之一。

4 結(jié)語(yǔ)

通過(guò)對(duì)我院注射用亞胺培南-西司他丁鈉臨床使用情況進(jìn)行分析與評(píng)價(jià)，可以了解到我院注射用亞胺培南-西司他丁的使用率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，其在臨床應(yīng)用中基本合理，但仍然存在問(wèn)題，應(yīng)對(duì)注射用亞胺培南-西司他丁等碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物藥物進(jìn)行常態(tài)化點(diǎn)評(píng)和實(shí)施專(zhuān)檔管理，不斷提高和改進(jìn)我院抗菌藥物的臨床合理使用水平，遏制細(xì)菌耐藥。