原發(fā)性震顫治療的研究進(jìn)展

李雪鋒

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院 湖南 長(zhǎng)沙 410006）

原發(fā)性震顫（ET）是一種發(fā)病率較高的疾病。本病的發(fā)病機(jī)制尚未明了，但臨床研究顯示，本病具有一定的家族遺傳傾向，約1/3患者具有陽(yáng)性家族史，呈常染色體顯性遺傳。由于ET的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明了，因此目前對(duì)其的治療方法以對(duì)癥治療為主，以良好控制ET的震顫癥狀、改善患者心理狀態(tài)和生活功能為目標(biāo)。

1.藥物治療

2011年美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)（AAN）發(fā)布的ET治療指南將臨床上常用的藥物進(jìn)行了分級(jí)推薦，將其分為A級(jí)推薦（確定有效）、B級(jí)推薦（很可能有效）、C級(jí)推薦（可能有效）和U級(jí)（有效證據(jù)不足）[1]。

1.1 A級(jí)推薦藥物

（1）普萘洛爾：一種非選擇性腎上腺素受體拮抗劑，是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的治療ET的唯一藥物。其藥理可能通過拮抗外周β-腎上腺素能肌肉受體來發(fā)揮抗震顫的作用[2]。然而，只有50%到70%的ET患者可以通過單獨(dú)使用一種或兩種藥物來緩解癥狀。同時(shí)，患者的癥狀改善一般僅限于上肢震顫，而對(duì)頭部震顫、聲音震顫等效果較差[3]。

（2）撲癇酮，一種抗驚厥藥。撲癇酮同樣為美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)（AAN）治療ET實(shí)踐指南的A級(jí)推薦藥物[1]，但具體作用機(jī)制不明。

1.2 B級(jí)推薦藥物

（1）阿普唑侖，2000年時(shí)有雙盲臨床試驗(yàn)顯示，阿普唑侖改善了部分ET患者的癥狀[4]。

（2）加巴噴?。?999年，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)加巴噴丁單藥治療時(shí)，改善了ET患者的肢體震顫（加速度計(jì)測(cè)量顯示改善幅度為77%）[5]。

（3）托吡酯：2006年一個(gè)大型多中心安慰劑控制試驗(yàn)顯示，ET患者用托吡酯治療后Fahn Tolosa Marin（FTM）評(píng)分量表得分改善了29%，相較安慰劑治療組的患者增加了16%[6]。

1.3 C級(jí)推薦藥物

（1）尼莫地平：Ca2+通道阻滯劑。在1995年一項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)中，尼莫地平改善了ET患者的癥狀[7]。

（2）A型肉毒桿菌毒素（BTXA）：1996年Jankovic等人發(fā)現(xiàn)，50U BTXA對(duì)上肢震顫的ET患者有效[8]。此外，2010年一項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示BTXA對(duì)部分頭部震顫、聲音震顫患者有效[9]。但是，其造成的手部無力等副作用可能會(huì)限制它的應(yīng)用。

1.4 U級(jí)推薦藥物

（1）氯氮平：在2005年版的AAN原發(fā)性震顫用藥推薦指南中，曾作為C級(jí)推薦藥物。但最新的2011年版推薦指南中，AAN認(rèn)為氯氮平對(duì)改善ET證據(jù)不足。

（2）普瑞巴林：2007年有雙盲對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，普瑞巴林具有良好的控制癥狀的效果[10]。但在2011年一項(xiàng)研究中，普瑞巴林治療ET的肢體震顫可能無效[11]。

1.5 其他藥物治療

（1）辛酸：在2013年的一個(gè)雙盲試驗(yàn)中，4mg/kg劑量的本藥物可使患者的震顫幅度減輕，其結(jié)果優(yōu)于安慰劑對(duì)照組[12]。但同樣是2013年的一項(xiàng)18名患者的Ⅰ/Ⅱ期藥物臨床試驗(yàn)中，辛酸在減少患者震顫方面沒有效果[13]。因此，辛酸對(duì)ET是否有效還需進(jìn)一步研究。

2.腦深部電刺激術(shù)（DBS）

在1997年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)DBS作為ET的治療方法之一[14]。在ET的DBS治療中，DBS的作用位置一般選擇丘腦腹中間核（VIM）[15]。而在2018年一項(xiàng)雙盲對(duì)照研究中，底丘腦后側(cè)區(qū)域（PSA）靶點(diǎn)的DBS治療效果與VIM相當(dāng)，甚至在部分患者比VIM靶點(diǎn)治療效果更佳[16]。2013年一項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示，ET患者于單側(cè)行DBS術(shù)1年后，震顫幅度較術(shù)前狀態(tài)下降了68%[17]。但需要指出的是，有文獻(xiàn)報(bào)道雙側(cè)DBS術(shù)后的效果優(yōu)于單側(cè)DBS[18]。同時(shí)，有一項(xiàng)時(shí)長(zhǎng)13年的臨床試驗(yàn)顯示，丘腦DBS是一種長(zhǎng)期安全有效的ET治療方法[18]。但2019年一項(xiàng)時(shí)長(zhǎng)32個(gè)月和120個(gè)月的長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)結(jié)果指出，VIM-DBS術(shù)后患者的療效隨時(shí)間的延長(zhǎng)會(huì)出現(xiàn)減退，在第120個(gè)月時(shí)療效將顯著降低[19]。因此，DBS術(shù)后仍然需要采取其他措施來維持長(zhǎng)期療效。

3.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）

2013年，Popa等人的臨床試驗(yàn)顯示，患者每日行rTMS治療，持續(xù)治療5天后，具有抗震顫效果。其抗震顫的效果于治療后的第5天和第12天很明顯，效果持續(xù)了3周[20]。但2014年有實(shí)驗(yàn)人員嘗試對(duì)小腦進(jìn)行rTMS治療，并未取得有效的抗震顫效果[21]。

4.丘腦毀損術(shù)

2000年時(shí)有臨床研究表明，丘腦毀損術(shù)對(duì)難治性ET有效[22]。2012年，Ohye等人證明，Gammaknife丘腦切開術(shù)可有效抑制難治性ET[23]。伽馬刀丘腦毀損術(shù)作為一種非開顱方式的手術(shù)，術(shù)后對(duì)ET的癥狀有明顯改善作用，且具有副作用小、療效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)[24]。2017年Ravikumar VK等人進(jìn)行的磁共振引導(dǎo)聚焦超聲丘腦毀損術(shù)取得了明顯的效果，術(shù)后的震顫評(píng)分改善優(yōu)于放射引導(dǎo)下的丘腦毀損術(shù)及DBS治療[25]。

5.總結(jié)

目前ET的病因及發(fā)病機(jī)制尚未探清，因此臨床上主要以對(duì)癥治療為主。普萘洛爾和撲癇酮，是目前治療ET的常用選擇，這兩種藥物也獲得了AAN的A級(jí)推薦。但仍然有30%～50%的ET患者對(duì)這兩種藥物無明顯反應(yīng)，因此需要挖掘更多可能的治療藥物。阿普唑侖、加巴噴丁、托吡酯、普瑞巴林、尼莫地平等藥理機(jī)制不同的藥物進(jìn)行了ET的治療試驗(yàn)，除普瑞巴林之外，其他幾種藥物在臨床試驗(yàn)中取得了一定的治療效果。

除了以上藥物之外，A型肉毒桿菌毒素（BTXA）在多個(gè)臨床試驗(yàn)中取得了良好的治療效果，但其副作用可能會(huì)影響該藥物的臨床應(yīng)用。

非藥物治療中，DBS對(duì)部分難治性震顫患者取得了良好的療效，且雙側(cè)DBS的效果優(yōu)于單側(cè)DBS，PSA-DBS的效果等同甚至優(yōu)于VIM-DBS的效果。除DBS外，伽馬刀丘腦毀損術(shù)作為一種非開顱方式的手術(shù)，術(shù)后對(duì)ET的癥狀有明顯改善作用；同時(shí)，磁共振引導(dǎo)聚焦超聲丘腦毀損術(shù)體現(xiàn)出了術(shù)后相較于DBS更優(yōu)良的癥狀改善效果，這都將可能成為ET的重要治療方法之一。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）也對(duì)部分患者有較好的效果。

總之，會(huì)有更多的藥物和非藥物治療方法接受臨床試驗(yàn)的檢驗(yàn)，原發(fā)性震顫患者的預(yù)后將進(jìn)一步改善。