研究發(fā)現(xiàn)Peli1調(diào)控小膠質(zhì)細胞吞噬功能與阿爾茲海默病理的新機制

近期，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所腫瘤與微環(huán)境重點實驗室研究員肖意傳研究組在PLOS Biology 上發(fā)表了研究論文。該研究揭示E3 泛素連接酶（即Peli1）通過直接介導(dǎo)C/EBPβ 泛素化修飾并誘導(dǎo)其降解，影響小膠質(zhì)細胞對β 淀粉樣蛋白（Amyloid-β，Aβ）吞噬功能的新機制，為阿爾茲海默?。ˋlzheimer's Disease，AD）的病理機制與臨床治療提供新的分子靶標。

AD 是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，其特征性病理改變之一是：Aβ 在腦部大量沉積，造成神經(jīng)元死亡及認知損傷。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（Central Nervous System，CNS）內(nèi)，Aβ 的清除主要依賴于小膠質(zhì)細胞對其的吞噬作用。目前，學(xué)界尚不十分明確影響并調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞吞噬功能的分子調(diào)控機制。

科研人員在此前的研究中發(fā)現(xiàn)，Peli1 在小膠質(zhì)細胞中特異性高表達，并介導(dǎo)調(diào)節(jié)自身免疫性神經(jīng)炎癥、帕金森氏?。≒arkinson's Disease，PD）和病毒性腦炎的發(fā)生及發(fā)展。該研究進一步明確Peli1AD 中通過負調(diào)控小膠質(zhì)細胞對Aβ 的吞噬能力，致使腦部Aβ沉積無法被清除，造成AD 病情惡化的病理機制。研究表明，Peli1直接結(jié)合并介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子C/EBPβ 的泛素化及降解，由于C/EBPβ是清道夫受體CD36 的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，Peli1 敲除后促進CD36 基因的表達，增強小膠質(zhì)細胞對Aβ 的吞噬作用。因此，在老年P(guān)eli1 基因缺失的5×FAD 轉(zhuǎn)基因AD 模型小鼠腦內(nèi)，小膠質(zhì)細胞對Aβ 的清除作用顯著增強，抑制Aβ 在腦部的沉積。此外，在5×FAD 小鼠腦部小膠質(zhì)細胞和AD 病人腦組織中，Peli1 的表達較正常對照顯著升高，表明AD 病理能夠誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞中Peli1 的表達。因此，小膠質(zhì)細胞中Peli1 是AD 診治的一個潛在新分子靶標。

營養(yǎng)與健康所助理研究員許靜和博士后于濤為論文的共同第1作者，肖意傳、江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院毛朝明為論文的共同通訊作者。研究工作得到意大利維羅納大學(xué)教授Gabriela Constantin、營養(yǎng)與健康所公共技術(shù)平臺和動物平臺等的支持，并獲得中科院、科技部、國家自然科學(xué)基金委、江蘇省科學(xué)技術(shù)廳等的資助。