血清抗苗勒管激素和促卵泡激素水平在多囊卵巢綜合征診斷中的價(jià)值*

張靜華， 許婷姝， 董蕊銳， 陸牡丹

(無(wú)錫市婦幼保健院 檢驗(yàn)科， 江蘇 無(wú)錫 214000)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)是育齡婦女最常見(jiàn)的內(nèi)分泌紊亂性疾病之一，可因排卵障礙引起不孕[1]。抗苗勒管激素(anti-mullerian hormone,AMH) 屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β) 超家族一員，主要由卵泡和竇狀卵泡的顆粒細(xì)胞特異性分泌，在調(diào)節(jié)卵泡的發(fā)生、發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[2]。促卵泡激素(follicle-stimulating hormone,FSH)主要由垂體前葉嗜堿性細(xì)胞分泌，具有促進(jìn)卵泡發(fā)育成熟作用[3]。目前 PCOS的診斷主要基于臨床表現(xiàn)、超聲多囊卵巢和內(nèi)分泌特征來(lái)判斷[6]，已有文獻(xiàn)證實(shí)AMH、FSH與PCOS 發(fā)生有關(guān)[4-5]，但鮮有文獻(xiàn)報(bào)道利用上述指標(biāo)聯(lián)合診斷PCOS。本研究通過(guò)分析比較PCOS患者與健康婦女基礎(chǔ)血清AMH和FSH水平、PCOS不同癥狀患者的基礎(chǔ)血清AMH及FSH水平，同時(shí)建立AMH、FSH單一水平及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)PCOS患者預(yù)測(cè)的受試者工作特征曲線(ROC曲線)下面積(AUC)，分析AMH、FSH單一水平及聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)PCOS的診斷價(jià)值，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年3月—2020年4月門(mén)診就診的106例符合鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]的PCOS患者作為PCOS組，選取同期體檢的92例健康婦女作為對(duì)照組。PCOS患者納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合PCOS鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)，即稀發(fā)排卵或無(wú)排卵(oligo-anovulation，OA)是診斷的必須條件，另外需再符合下列2項(xiàng)中的1項(xiàng)，一是高雄激素的臨床表現(xiàn)或高雄激素血癥(hyperandrogenism，HA)，二是超聲表現(xiàn)為卵巢多囊樣改變(polycysticovary，PCO)[7]；(2)年齡20～40歲；(3)患者知情同意參加本次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)[7-8]：(1)先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫(kù)欣綜合征等其他可能引起高雄激素及排卵異常的相關(guān)性疾?。?2)伴嚴(yán)重心、肝、腎等疾病者；(3)有卵巢切除史、子宮畸形、宮腔粘連或染色體異常者。2組婦女的年齡分布、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)及肥胖占比等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 檢測(cè)方法

所有受試者均于月經(jīng)周期的第3～5天時(shí)，在保證充足睡眠后的次日清晨，空腹抽取外周靜脈血4 mL，3 000 r/min離心10min分離血清；采用美國(guó)Beckman公司生產(chǎn)的UniCel Dxl 800全自動(dòng)免疫分析儀，化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定血清AMH及FSH水平，操作嚴(yán)格按照美國(guó)Beckman公司提供的試劑盒說(shuō)明書(shū)要求。測(cè)定均在儀器系統(tǒng)校準(zhǔn)、質(zhì)控合格的條件下進(jìn)行，批內(nèi)和批間變異系數(shù)均<10%。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄2組受試者年齡、BMI及PCOS患者排卵稀少或無(wú)排卵、高雄激素血癥(HA)、卵巢多囊樣改變(PCOM)、胰島素抵抗(IR)等臨床癥狀，臨床癥狀判斷參照鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。比較2組受試者基礎(chǔ)血清AMH及FSH水平，并比較PCOS組內(nèi)不同癥狀患者的基礎(chǔ)血清AMH及FSH水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組受試者血清AMH、FSH水平

結(jié)果顯示， PCOS組患者基礎(chǔ)血清平均AMH水平明顯高于對(duì)照組、FSH水平明顯低于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 兩組受試者血清AMH及FSH水平Tab.1 Comparison of AMH and FSH levels

2.2 不同癥狀PCOS患者血清AMH及FSH水平

結(jié)果顯示，106例PCOS患者中，肥胖(BM>24 kg/m2)38例、稀少或無(wú)排卵者80例、HA患者76例、PCOM患者70例、IR患者53例；PCOS患者中排卵稀少或無(wú)排卵、HA、PCOM患者血清AMH水平明顯高于無(wú)上述癥狀者，F(xiàn)SH水平明顯低于無(wú)上述癥狀者，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 不同癥狀PCOS患者血清AMH、FSH水平比較Tab.2 Comparison of serum AMH and FSH among patients with different symptoms in PCOS group

2.3 血清AMH、FSH單一指標(biāo)檢測(cè)或聯(lián)合檢測(cè)對(duì)PCOS的診斷價(jià)值

采用ROC曲線評(píng)價(jià)基礎(chǔ)血清AMH、FSH單一指標(biāo)或聯(lián)合檢測(cè)對(duì)PCOS的診斷價(jià)值，結(jié)果顯示血清AMH、FSH單一指標(biāo)檢測(cè)或聯(lián)合檢測(cè)對(duì)PCOS均具有診斷價(jià)值，血清AMH對(duì)PCOS的臨床診斷價(jià)值高于FSH， AMH預(yù)測(cè)PCOS的最佳臨界值為5.5 μg/L，敏感度和特異度分別為84.5%、70.1%，AUC為0. 843(95%CI為0.791～0.914)；FSH預(yù)測(cè)PCOS的最佳臨界值為5.7 U/L，敏感度和特異度分別為72.4%、66.9%，AUC為0. 763(95%CI為 0.700～0.898)；AMH與FSH聯(lián)合檢測(cè)對(duì)PCOS的臨床診斷價(jià)值最高，敏感性和特異度分別為89.8%、72.7%，AUC為0.906(95%CI為0.836～0.976)。見(jiàn)表3和圖1。

表3 AMH、FSH單一指標(biāo)檢測(cè)或聯(lián)合檢測(cè)對(duì)PCOS的診斷價(jià)值Tab.3 The ROC indexes of AMH, FSH，and AMH combined with FSH at diagnosing PCOS patients

圖1 AMH、FSH單一指標(biāo)檢測(cè)或聯(lián)合檢測(cè)對(duì)PCOS的診斷價(jià)值Fig.1 ROC curve analysis of diagnostic values of AMH, FSH, and AMH combined with FSH

3 討論

PCOS是導(dǎo)致排卵障礙型不孕的首要原因，其中很大一部分患者需要借助輔助生殖技術(shù)才能達(dá)到最終的臨床妊娠[1, 9]。PCOS發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，較多學(xué)者認(rèn)為卵泡發(fā)育異常是其核心病理生理機(jī)制之一[10-12]，PCOS患者最常見(jiàn)的內(nèi)分泌特征之一就是竇卵泡數(shù)量顯著增加[13]。AMH是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β超家族成員之一，成年女性體內(nèi)AMH主要由4～8 mm卵泡的顆粒細(xì)胞特異性分泌，主要在竇前卵泡和小竇狀卵泡表達(dá)[11]。本研究結(jié)果顯示：PCOS組患者基礎(chǔ)血清AMH水平明顯高于對(duì)照組，這與以往研究結(jié)果一致[14-15]，提示PCOS患者竇卵泡數(shù)量顯著增加引起了AMH濃度增高，甚至有文獻(xiàn)[15]指出PCOS患者卵泡內(nèi)AMH水平甚至高出正常女性4倍以上。PCOS患者是以雄激素過(guò)高、稀少或無(wú)排卵、PCOM為特征，常伴胰島素抵抗和肥胖，本次試驗(yàn)結(jié)果顯示PCOS組中稀少或無(wú)排卵、HA、PCOM者基礎(chǔ)血清AMH水平明顯高于無(wú)上述癥狀者，提示伴該類(lèi)癥狀患者體內(nèi)分泌及代謝異常更為嚴(yán)重，導(dǎo)致血清AMH、FSH更嚴(yán)重地分泌異常，進(jìn)一步說(shuō)明AMH、FSH與 PCOS患者的病情有關(guān)。

下丘腦分泌促性腺激素釋放激素(GnRH)作用于腦垂體可促進(jìn)FSH分泌，F(xiàn)SH主要作用是促進(jìn)卵泡顆粒層細(xì)胞增生分化，促進(jìn)整個(gè)卵巢長(zhǎng)大發(fā)育。臨床常以FSH評(píng)估卵巢儲(chǔ)備能力[11, 16]。本次試驗(yàn)結(jié)果顯示PCOS組患者FSH水平明顯低于對(duì)照組，這與范蕓等[11]的研究結(jié)果較為吻合，提示FSH可能與PCOS的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，研究證實(shí)PCOS患者體內(nèi)存在輔助的內(nèi)分泌及代謝異常，F(xiàn)SH濃度降低等可能使PCOS患者卵泡募集數(shù)量過(guò)多，可能造成小卵泡發(fā)育不全或提前閉鎖而使卵巢間質(zhì)變形增生，嚴(yán)重時(shí)甚至因膠原化卵巢白膜呈層板狀包繞卵巢而致無(wú)排卵[17-18]。

AMH不受月經(jīng)周期影響，且可反映卵巢竇卵泡數(shù)量，預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備功能[19]，本研究已經(jīng)說(shuō)明PCOS患者體內(nèi)AMH水平明顯高于正常人群，然而目前國(guó)內(nèi)鮮有研究指出基礎(chǔ)血清AMH預(yù)測(cè)PCOS患者閾值的界定值，本研究通過(guò)建立基礎(chǔ)血清AMH水平對(duì)PCOS患者預(yù)測(cè)的ROC曲線的結(jié)果顯示基礎(chǔ)血清AMH預(yù)測(cè)PCOS的最佳臨界值為5.5 μg/L，此時(shí)敏感度和特異度分別為84.5%、70.1%，AUC為0.843(95%CI為0.791～0.914)，提示基礎(chǔ)血清AMH水平是預(yù)測(cè)PCOS發(fā)生很有價(jià)值的指標(biāo)，臨床上基礎(chǔ)血清檢測(cè)AMH>5.5 μg/L時(shí)高度懷疑為PCOS患者。此外FSH亦可預(yù)測(cè)PCOS患者，不過(guò)敏感度和特異度均未超過(guò)80%，提示FSH雖可評(píng)估卵巢儲(chǔ)備能力，然而該指標(biāo)容易因月經(jīng)周期的變化而改變[20]。當(dāng)然上述結(jié)果還有待大樣本量的研究進(jìn)一步明確檢驗(yàn)閾值。同時(shí)本文認(rèn)為即便是像AMH這樣的指標(biāo)也很難獨(dú)立預(yù)測(cè)PCOS發(fā)生時(shí)能同時(shí)獲得滿意的敏感度和特異度，增加閾值只能滿足提高特異度而其敏感度降低，反之亦然。因此臨床常需聯(lián)合多種標(biāo)志物以提高對(duì)PCOS發(fā)生的預(yù)測(cè)，本研究通過(guò)聯(lián)合血清AMH與FSH指標(biāo)預(yù)測(cè)PCOS的敏感性接近90%，較單一使用AMH明顯提高了敏感性，提示臨床為進(jìn)一步提高對(duì)PCOS患者診斷敏感性應(yīng)通過(guò)聯(lián)合檢測(cè)完成。

綜上所述，PCOS患者體內(nèi)AMH、FSH分泌異常，患者基礎(chǔ)血清AMH和FSH水平可預(yù)測(cè)PCOS發(fā)生，聯(lián)合檢測(cè)的價(jià)值更高。