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    絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松的發(fā)病機制研究進(jìn)展

    2020-12-02 05:57:09張雨谷成都中醫(yī)藥大學(xué)
    保健文匯 2020年12期
    關(guān)鍵詞:骨細(xì)胞成骨細(xì)胞細(xì)胞因子

    文/張雨谷(成都中醫(yī)藥大學(xué))

    絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(PMOP)是一種與雌激素缺乏直接相關(guān),以骨密度降低、骨組織顯微結(jié)構(gòu)破壞為特征的代謝性骨病,導(dǎo)致骨脆性增加,易于骨折。TNF(腫瘤壞死因子)家族的NF-κB(nudear factor-kB)受體激活子(RANKL)、受體(RANK)和骨保護(hù)素(OPG)組成的RANKL-RANK-OPG 軸參與調(diào)節(jié)骨吸收與骨生成平衡[1]。RANKL 可激活破骨細(xì)胞前體細(xì)胞表面的RANK 受體,促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化和成熟,而OPG 作為一種保護(hù)因素,競爭性的與RANKL 結(jié)合,減少破骨細(xì)胞的產(chǎn)生并降低破骨細(xì)胞活性,從而起到防止骨破壞的作用,達(dá)到破骨成骨平衡。絕經(jīng)后婦女雌激素降低,是骨代謝失衡、加速骨質(zhì)疏松的首因。隨年齡增大,患病率增高,骨折風(fēng)險也越高。骨質(zhì)疏松通常是到晚期或者病人發(fā)生骨折才確診,治療難度很大。所以,最有效的途徑是了解發(fā)病機制以針對性防治絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥。本文對相關(guān)發(fā)病機制研究進(jìn)展做一綜述。

    1 雌激素與其他激素

    雌激素能拮抗甲狀旁腺激素的骨吸收作用,降低骨組織對甲狀旁腺激素的敏感性,使骨吸收減少。絕經(jīng)后婦女雌激素減少,甲狀旁腺機能亢進(jìn),甲狀腺旁素(PTH)通過作用于成骨細(xì)胞上的受體,通過刺激RANKL 和RANK 的表達(dá),抑制OPG 的分泌,促進(jìn)破骨細(xì)胞發(fā)生和骨吸收,主要導(dǎo)致骨皮質(zhì)丟失。原發(fā)性或繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)會導(dǎo)致持續(xù)的甲狀旁腺激素過量,導(dǎo)致嚴(yán)重的破骨細(xì)胞骨吸收和骨骼退化[2]。并能刺激降鈣素的合成和分泌,促進(jìn)骨的合成,此外雌激素能促進(jìn)骨化三醇的合成,增加腸道對鈣的吸收,減少鈣的排泄。

    雌激素水平的降低還可導(dǎo)致生長因子的旁分泌減少,生長激素(GH)、蛋白激酶A、胰島素樣生長因子-1 和蛋白激酶C(PKC)共同導(dǎo)致RANKL 和CSF 的增加,從而刺激破骨細(xì)胞的形成[3]。

    綜上,絕經(jīng)后婦女雌激素水平下降后會影響其他激素分泌調(diào)節(jié),多種激素的共同作用會促進(jìn)成骨破骨失衡,導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展。

    2 雌激素與促炎因子

    絕經(jīng)后婦女雌激素水平降低,其主要后果是可促進(jìn)直接誘導(dǎo)早期破骨細(xì)胞前體形成的主要促炎細(xì)胞因子的信號傳導(dǎo)和基因表達(dá)級聯(lián),即M-CSF 和促炎細(xì)胞因子如IL-2、IL-1、IL-6、TNF-α 增加。

    促炎細(xì)胞因子通過多種機制上調(diào)RANKL 的表達(dá),并且下調(diào)OPG 的產(chǎn)生,從而促進(jìn)骨吸收,增加破骨細(xì)胞的分化、激活和存活。并且,在雌激素缺乏的情況下,活化的T 細(xì)胞會分泌RANKL[4-6],加強抑制成骨細(xì)胞存活,增強破骨細(xì)胞骨吸收的能力,使骨的生成破壞失去平衡[7]。

    IL 是一種具有多功能的細(xì)胞因子,由T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、成骨細(xì)胞等激活后分泌。IL-6 與其受體gp80 和信號傳導(dǎo)鏈gp130 結(jié)合后能刺激RANKL 表達(dá),促進(jìn)破骨細(xì)胞前期的增殖分化,IL-1 和IL-6 還可以直接加強破骨細(xì)胞的活性、抑制其凋亡。當(dāng)受到PTH、25(OH)維生素D3和生長因子的刺激時,成骨細(xì)胞也會產(chǎn)生IL-6[8]。

    TNF 與RANKL 在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)水平上協(xié)同作用,使其成為一種非常有效的破骨細(xì)胞因子,進(jìn)一步加強破骨細(xì)胞形成和骨吸收[9-11]。TNF-α 刺激M-CSF(巨噬細(xì)胞集落刺激因子)的分泌和IL-6 的分泌。破骨細(xì)胞前體在M-CSF 和RANKL 的影響下,通過與RANK的作用,促進(jìn)破骨細(xì)胞前體的分化,激活成熟破骨細(xì)胞重新吸收骨[12-13]。

    綜上,對于雌激素缺乏誘導(dǎo)的骨喪失而言,絕經(jīng)后婦女雌激素的缺乏不僅僅直接調(diào)控成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞功能影響骨改建,還能夠影響機體免疫細(xì)胞功能,刺激促炎因子生成和表達(dá),作用于調(diào)節(jié)骨吸收平衡的RANKL-RANK-OPG 軸,從而間接地參與骨改建調(diào)控,增強破骨細(xì)胞形成,加速了骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

    3 雌激素與氧化應(yīng)激反應(yīng)

    臨床前和流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果一致表明,氧化物質(zhì)(尤其是活性氧)的過度積累可能導(dǎo)致骨吸收和骨形成之間的失衡[14]。而雌激素通過充當(dāng)抗氧化劑可以保護(hù)骨骼免受氧化應(yīng)激(OS)。雌激素還能改變轉(zhuǎn)錄因子活性,抑制成骨細(xì)胞凋亡并增加成骨細(xì)胞存活時間和活性[15]。

    在動物模型中,細(xì)胞內(nèi)活性氧的增加已被證明是卵巢切除術(shù)的結(jié)果[16-17],證明卵巢切除后的雌激素分泌下降改變了活性氧(ROS)的生成和細(xì)胞的抗氧化防御能力。同時,RANKL 和OPG 受體激活劑的配體對氧化狀態(tài)的增加敏感,通過激活蛋白激酶和其他影響特定轉(zhuǎn)錄因子的因素,誘導(dǎo)RANKL上調(diào)和OPG 下調(diào)[18],激活破骨細(xì)胞的分化和活性,介導(dǎo)破骨細(xì)胞生成和骨吸收。

    綜上,絕經(jīng)導(dǎo)致雌激素水平下降,抗氧化作用減弱,而這些氧化劑的積累,增強了破骨細(xì)胞前體對RANKL 的反應(yīng),誘導(dǎo)更多的破骨細(xì)胞因子產(chǎn)生,刺激破骨細(xì)胞的形成和再吸收活性,加速了絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松。

    4 其他發(fā)病機制

    4.1 腸道菌群

    研究發(fā)現(xiàn),腸道菌群失調(diào)后,脾臟中的T 淋巴細(xì)胞,尤其是Th17 亞群數(shù)量上升,使TNF-α和RANKL的分泌增加,加速骨的吸收。IL-2、IL-1、IL-6、TNF-α 和OPG 也容易受到腸道菌群影響。菌群失調(diào)導(dǎo)致TNF-α 促使單核破骨細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗪似乒羌?xì)胞,增加了絕經(jīng)后婦女患骨質(zhì)疏松的風(fēng)險。

    4.2 VDR 基因多態(tài)性

    研究發(fā)現(xiàn),絕經(jīng)后婦女VDR 基因多態(tài)性與PMOP 風(fēng)險和骨密度的關(guān)系密切。由于維生素D 受體(VDR)是調(diào)節(jié)維生素D 轉(zhuǎn)錄的靶受體,不同種族婦女的VDR 基因存在差異,所以調(diào)節(jié)維生素D 轉(zhuǎn)錄能力不同。因此不同種族婦女患絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的風(fēng)險會可能存在顯著差異。所以VDR 基因多態(tài)性在絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松易感性和骨密度中起關(guān)鍵作用。

    5 總結(jié)和展望

    絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松是多因素共同參與的復(fù)雜病理過程。絕經(jīng)后婦女雌激素下降,直接或間接對骨代謝的多方面調(diào)節(jié)作用減弱——機體內(nèi)其他激素的變化;促炎因子水平提高,上調(diào)RANKL 的表達(dá),下調(diào)OPG的產(chǎn)生;抗氧化作用減弱,促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)。但目前對于OS 參與骨穩(wěn)態(tài)紊亂仍缺乏明確的共識,未來可探索OS 具體的機制,以及其他作用于RANKL-RANK-OPG 軸的因素。

    除此之外,腸道菌群紊亂和相關(guān)基因的特異性也與絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松發(fā)病有密切關(guān)聯(lián)。從基因水平篩查高危人群、早期防治及干預(yù)治療和腸道菌群的研究可能是未來的探索方向。相信在科研工作者們的努力下,進(jìn)一步多方推進(jìn)發(fā)病機制的研究,針對發(fā)病機制早期預(yù)防、有效治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松。

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