非小細(xì)胞肺癌的靶向治療進(jìn)展

文丨陳馨薇（四川省眉山市仁壽縣人民醫(yī)院）

導(dǎo)讀

肺癌是世界上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，并且已經(jīng)成為我國(guó)城市人口惡性腫瘤死亡原因的第一位，其中非小細(xì)胞型肺癌包括大細(xì)胞癌與腺癌等等，并且非小細(xì)胞癌大約占所有肺癌的百分之八十，大多數(shù)患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)處于中晚期。非小細(xì)胞肺癌在早期時(shí)患者會(huì)出現(xiàn)胸部脹痛、痰血、低熱以及咳嗽，在晚期患者會(huì)出現(xiàn)體重減輕、食欲下降、疲乏以及呼吸困難等等癥狀。非小細(xì)胞肺癌患者在進(jìn)行治療的過(guò)程中出了常規(guī)的手術(shù)、放療和化療等等治療之外，還有靶向治療，這種治療方式主要是針對(duì)非小細(xì)胞肺癌在患者器官組織以及分析水平的靶點(diǎn)不同，進(jìn)行不同的靶向治療技術(shù)進(jìn)行靶點(diǎn)治療，與傳統(tǒng)的細(xì)胞毒化療不同，腫瘤分子靶向治療具有特異性抗腫瘤作用，并且毒性明顯減少，具有一定的針對(duì)性。

隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，非小細(xì)胞肺癌的靶向治療也在逐漸發(fā)展，其中表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR—TKI）廣泛分布于哺乳動(dòng)物細(xì)胞表面，并且EGFR 信號(hào)通路對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、繁殖和分化等等生理過(guò)程具有重要的作用。其次，EGFR 突變能夠引起酪氨酸激酶一場(chǎng)火花，最終導(dǎo)致細(xì)胞生物學(xué)行為失控而形成非小型細(xì)胞癌，所以對(duì)于存在EGFR 突變的飛俠哦啊形細(xì)胞癌使用表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR—TKI）能夠取得良好的治療效果。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，EGFR—TKI 已經(jīng)發(fā)展到第三代靶向藥，第一代EGFR—TKI 靶向藥包括特羅凱和易瑞沙等等，主要是針對(duì)EGFR突變肺癌患者的治療，患者在使用這些藥物進(jìn)行治療的過(guò)程中可能會(huì)出現(xiàn)皮疹、腹瀉以及無(wú)食欲的副作用，因?yàn)檫@些藥物不僅能夠抑制非小細(xì)胞肺癌中突變的EGFR蛋白，也能抑制正常細(xì)胞的EGFR 功能。第二代EGFR—TKI 靶向藥包括阿法替尼和達(dá)克替尼，也是作用在EGFR 基因上的，不過(guò)在實(shí)際的臨床治療中，第二代EGFR—TKI 靶向藥的療效并沒(méi)有優(yōu)于第一代的靶向藥，與第一代相比第二代靶向藥的副作用更大，并且在實(shí)際的治療過(guò)程中第一代靶向藥出現(xiàn)耐藥性之后第二代靶向藥也無(wú)法克服耐藥性。第三代EGFR—TKI靶向藥包括奧希替尼（AZD9291）和艾維替尼（AC0010），由于第一代靶向藥和第二代靶向藥療效顯著，但是大多數(shù)患者在進(jìn)行藥物治療后的一兩年會(huì)開(kāi)始出現(xiàn)抗藥性，并且非小細(xì)胞肺癌可能存在反彈的跡象。因此，在第一代靶向治療和第二代靶向治療失敗后可以進(jìn)行第三代靶向治療，在臨床研究中證明，抗EGFRT790M 突變治療能夠使腫瘤細(xì)胞“正?；保诮陙?lái)已經(jīng)取得一定的治療進(jìn)展。奧希替尼是一種口服的小分子第三代EGFR—TKI，也是首個(gè)針對(duì)EGFRT790M 突變的肺癌藥物。艾維替尼是我國(guó)首個(gè)第三代EGFR 靶向藥物，主要針對(duì)于EGFR 抑制劑治療失敗并且具有T790M 耐藥突變晚期的非小細(xì)胞肺癌患者。

表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR—TKI）聯(lián)合化療治療能夠更好地提高EGFR 基因突變型晚期非小型細(xì)胞肺癌患者的PFS 和總生存期，而且對(duì)于PD—L1 表達(dá)陰性的患者進(jìn)行EGFR—TKI 聯(lián)合化療治療能夠獲得更好地治療效果。其次，EGFR—TKI 聯(lián)合抗血管生成藥物治療能夠延緩耐藥性的發(fā)生，并延長(zhǎng)患者的治療時(shí)間。再者是EGFR—TKI 耐藥后的治療，對(duì)于T790M 突變引起的耐藥性，大部分的耐藥機(jī)制是EGFR20 號(hào)外顯子第790 微店上的蘇氨酸為蛋氨酸所代替，從而有效改變ATP 的清河性，導(dǎo)致EGFR—TKI 不能有效阻斷信號(hào)通路而產(chǎn)生耐藥性，所以在治療的過(guò)程中針對(duì)T790M 患者不應(yīng)該將吉非替尼和含鉑雙藥作為二線治療方案，對(duì)于血漿T790M 陰性患者使用吉非替尼加含鉑雙藥也許會(huì)帶來(lái)一定的治療效果，但是實(shí)際的治療情況還需要進(jìn)一步的研究，需要注意的是，對(duì)于所有存在T790M 的患者都應(yīng)該進(jìn)行第三代EGFR—TKI 靶向治療。

針對(duì)非小型細(xì)胞肺癌的靶向治療過(guò)程中可以進(jìn)行抗血管生成藥物治療，因?yàn)殡S著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，抗腫瘤新生血管已經(jīng)被公認(rèn)為一種比較有效的腫瘤治療方式。抗血管生成藥物治療的過(guò)程中，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子主要是通過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移促進(jìn)表血管通透性以及擴(kuò)展血管等等多種機(jī)制，有效參與腫瘤血管的生成。其中抗腫瘤新生血管生成藥物主要有貝伐珠單抗，這種藥物能夠與VEGFR 特異性結(jié)合，有效阻斷腫瘤血管的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而進(jìn)一步抑制腫瘤血管的生長(zhǎng)。

除了以上的表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑和抗血管生成藥物治療之外，還有免疫治療等等，無(wú)論是哪一種治療都還需要不斷地研究和探索。其次，由于非小細(xì)胞肺癌的靶向治療具有一定的安全和方便等等優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)逐漸廣泛使用于非小細(xì)胞肺癌患者的治療，能夠使患者避免傳統(tǒng)的化療手段而帶來(lái)的一系列副作用。并且隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，在對(duì)腫瘤免疫機(jī)制不斷深入了解的情況下，新的免疫靶向藥物也在不斷研發(fā)中，從而保證能夠更好地治療非小細(xì)胞肺癌患者，減少患者因?yàn)槟[瘤治療而出現(xiàn)的一系列副作用，從而更好地提高患者的治療效果。