依達(dá)拉奉注射液的藥理作用與臨床應(yīng)用進(jìn)展評價(jià)

鄧 震，向云潔(貴州省息烽縣人民醫(yī)院，息烽 551100)

依達(dá)拉奉注射液(ED)為日本三菱東京制藥株式會社(Mitsubishi-Pharmaceuticals Inc)研發(fā)，2001年4月在日本首次上市，國內(nèi)有江蘇先聲藥業(yè)有限公司等研制生產(chǎn)。作為第1個(gè)氧自由基清除劑，用于改善急性腦梗塞所致的神經(jīng)癥狀、日常生活活動能力和功能障礙。在心肌缺血模型中，能降低心肌細(xì)胞磷酸激酶的含量，降低心肌壞死面積，對心肌缺血再灌注所造成的損傷有保護(hù)作用，臨床應(yīng)用于急性腦梗死和腦水腫，改善中風(fēng)后神經(jīng)癥狀，恢復(fù)生活自理能力，減少致殘率。

1 藥理作用研究

1.1 對缺血再灌注損傷的保護(hù)作用

1.1.1 對腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用:薛晶等［1］報(bào)道，采用線栓法制作大鼠大腦中動脈缺血模型以及免疫組化法、原位缺口末端標(biāo)記(TUNEL)法、化學(xué)比色法和TTC染色法，觀察依達(dá)拉奉對線粒體釋放細(xì)胞色素C、Caspase-3及神經(jīng)細(xì)胞的凋亡的影響，并探討其腦保護(hù)機(jī)制。TTC染色結(jié)果顯示依達(dá)拉奉能明顯減小梗死體積，確實(shí)有腦保護(hù)作用;同時(shí)Cyt C、Caspase-3免疫組化法結(jié)果顯示依達(dá)拉奉治療后線粒體釋放Cyt C明顯減少、Caspase-3表達(dá)減少、TUNEL法檢測凋亡細(xì)胞明顯減少，說明依達(dá)拉奉可能主要通過抑制線粒體途徑減少了凋亡的發(fā)生，對腦缺血再灌注損傷有明顯保護(hù)作用。另一項(xiàng)研究表明，依達(dá)拉奉對缺血或其他腦損傷可能是通過抑制介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑Bcl-2/Bax恢復(fù)損傷的線粒體，說明依達(dá)拉奉具有神經(jīng)保護(hù)作用［2］。

1.1.2 對心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用:張文君等［3］報(bào)道，采用離體心臟行Langendorff主動脈逆行再灌注建立建立心肌缺血再灌注(I/R)模型，探討依達(dá)拉奉對大鼠離體心肌I/R損傷的作用及其機(jī)制。結(jié)果顯示依達(dá)拉奉注射液預(yù)先給藥時(shí)心功能各項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于I/R組，同時(shí)明顯減輕了心肌I/R時(shí)的氧化應(yīng)激，使I/R損傷心肌的肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平上升幅度減小，乳酸脫氫酶(LDH)含量降低，有利于保存超氧化物歧化酶(SOD)活力，抑制心肌丙二醛(MDA)含量增加，表明依達(dá)拉奉對缺血引起的I/R損傷具有保護(hù)作用，并能清除自由基，減輕氧化應(yīng)急。

1.1.3 對腸缺血、肺缺血等再灌注損傷的保護(hù)作用:劉中砥等［4］報(bào)道，采用與臨床實(shí)際接近腸道部分缺血再灌注IR動物模型，探討依達(dá)拉奉對大鼠部分缺血再灌注損傷的保護(hù)作用，結(jié)果顯示，依達(dá)拉奉組腸組織中二胺氧化酶(DAO)活性下降及血漿中DAO活性升高程度較IR組明顯減少，表明依達(dá)拉奉可減輕腸缺血再灌注黏膜損傷。周慶玲等［5］研究表明，在肺缺血前靜注依達(dá)拉奉能降低再灌注后血漿丙二醛含量，提高超氧化物歧化酶活性，減少肺組織內(nèi)超氧化物歧化酶消耗，有效地抑制自由基生成和膜脂質(zhì)過氧化，減輕肺泡內(nèi)及肺間質(zhì)滲出和水腫，對肺缺血再灌注損傷有一定的保護(hù)作用。有研究表明，依達(dá)拉奉抑制缺血再灌注所致肺損傷，主要通過抑制氧化應(yīng)激肺功能，降低了犬肺移植模型白細(xì)胞外滲［6］。

1.2 對自由基含量的影響

晏廷念等［7］報(bào)道，將60例急性腦梗死患者隨機(jī)分為2組，治療組在對照組基礎(chǔ)上加用依達(dá)拉奉注射液，14 d后比較神經(jīng)功能缺損評分、血清SOD和MDA水平，探討ED對自由基的影響。結(jié)果顯示，治療組治療后神經(jīng)功能缺損評分明顯降低(P＜0.05)，血清SOD活性顯著提高，MDA水平明顯降低(P＜0.01)，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。研究表明，依達(dá)拉奉通過抑制自由基生成，減輕炎癥反應(yīng)，抑制腦水腫而達(dá)到保護(hù)腦細(xì)胞的作用。

1.3 對血中細(xì)胞因子水平的影響

江承平等［8］報(bào)道，將124例急性腦梗死患者隨機(jī)分為依達(dá)拉奉治療組和常規(guī)治療對照組(加胞二磷膽堿注射液)，采用放射免疫法測定各組治療前后血中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-16(IL-16)水平，與20例正常對照組進(jìn)行比較，探討ED對急性腦梗死患者血中細(xì)胞因子水平的影響。結(jié)果顯示ED組治療后血漿TNF-α、IL-1水平明顯下降(P＜0.05);IL-16水平雖有下降，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究表明依達(dá)拉奉有抑制細(xì)胞因子TNF-α、IL-1、IL-6的作用，能提高神經(jīng)組織抗低氧能力，延長神經(jīng)細(xì)胞存活時(shí)間，療效優(yōu)于胞二磷膽堿。王朝輝等［9］報(bào)道，將82例腦梗死患者隨機(jī)分為依達(dá)拉奉治療組和對照組，檢測治療前后患者血清中TNF-α和IL-8的濃度，探討依達(dá)拉奉對患者血清 TNF-α、IL-8的影響，結(jié)果顯示依達(dá)拉奉組治療后血清血清中TNF-α、IL-8濃度較對照組顯著下降(P＜0.01)，提示依達(dá)拉奉可顯著改善腦梗死患者神經(jīng)功能缺損，機(jī)制是依達(dá)拉奉具有清除自由基和抑制脂質(zhì)過氧化作用，還可能與其有效降低細(xì)胞因子的產(chǎn)生、阻止中性粒細(xì)胞的趨化和活化有關(guān)，有利于患者康復(fù)。

1.4 對SPECT、血漿內(nèi)皮素(ET)、降鈣基因相關(guān)肽(CGRP)的影響

李新軍等［10］報(bào)道，將80例高血壓患者隨機(jī)分為依達(dá)拉奉治療組和常規(guī)治療組，采用SPECT、放射免疫法檢測腦血流值，血漿ET、CGRP值，與30例正常對照組進(jìn)行比較，探討依達(dá)拉奉對高血壓腦出血患者SPECT值、血漿ET、CGRP的影響及其機(jī)制。結(jié)果顯示依達(dá)拉奉治療后腦血流(CBF)值、CGRP值增加，ET值降低，有顯著差異(P＜0.05)，依達(dá)拉奉組治療后ET與CGRP值呈負(fù)相關(guān)(P＜0.01)，而CGRP與CBF值呈正相關(guān)(P＜0.01)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明依達(dá)拉奉能有效降低高血壓腦出血患者血漿ET值，升高CGRP及SPECT值，改善局部腦血流，對高血壓腦出血導(dǎo)致的腦損傷有一定的保護(hù)作用。

2 臨床應(yīng)用研究

依達(dá)拉奉能抑制黃嘌呤氧化酶和次黃嘌呤氧化酶的活性，刺激前列環(huán)素的生成，減少炎癥介質(zhì)白三烯的生成，降低腦動脈栓塞和羥基自由基的濃度。臨床主要用于治療急性腦梗死、腦出血、病毒性腦炎、一氧化碳中毒遲發(fā)腦病、椎-基底動脈供血不足、顱腦外傷等疾病，且效果顯著。

2.1 治療急性腦梗死

張印三等［11］評價(jià)中劑量依達(dá)拉奉注射液治療急性腦梗死的療效，將60例急性腦梗死患者隨機(jī)分成2組:對照組30例，予丹參靜脈滴注，1日1次，14 d為1療程;治療組在此基礎(chǔ)上加用依達(dá)拉奉注射液20 mg靜脈滴注，1日2次，14 d為1療程。結(jié)果顯示，治療組腦卒中患者神經(jīng)功能缺損評分好于對照組，2組比較有顯著性差異(P＜0.01);治療組日常生活能力Barthel指數(shù)試評分好于對照組，2組比較有顯著性差異(P＜0.05)。研究顯示，中劑量依達(dá)拉奉也能明顯改善腦梗死患者的神經(jīng)功能，降低治療費(fèi)用，為腦梗死的急性期治療提供了更多選擇。張明等［12］采用多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照試驗(yàn)。急性腦梗死患者202例，治療組100例，給予依達(dá)拉奉30 mg加入氯化鈉注射液100 mL，ivgtt，bid×14 d;對照組102例，給予等量氯化鈉注射液10 mL加入氯化鈉注射液100 mL，ivgtt，bid×14 d;2組基礎(chǔ)治療相同。治療前和治療后d7、d14、d28對2組進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評分和日常生活能力評分，并進(jìn)行療效比較。結(jié)果:治療后d28治療組和對照組日常生活能力有效率分別為77.0%和27.4%(P＜0.000 1)，神經(jīng)功能缺損有效率分別為78.0%和26.5%(P＜0.000 1)。治療組不良事件發(fā)生率為4.0%，對照組為6.9%(P＞0.05)。結(jié)論認(rèn)為，依達(dá)拉奉治療急性腦梗死安全有效，能有效改善急性腦梗死患者的神經(jīng)功能缺失和日常生活能力，未見明顯不良反應(yīng)。

2.2 治療急性腦出血

齊玉杰等［13］觀察依達(dá)拉奉治療急性腦出血的臨床療效，將78例急性高血壓腦出血患者隨機(jī)分成2組，觀察組、對照組各39例，觀察組在治療組基礎(chǔ)上予依達(dá)拉奉注射液30 mg，ivgtt，bid，共用藥4周后行頭部CT檢查，2組治療后2周和4周神經(jīng)功能缺損評定和日常生活能力評分與治療前比較，均有顯著差異(P＜0.05)，觀察組血腫體積、水腫體積治療后與對照組比較，有顯著差異(P＜0.05)。研究結(jié)果顯示，依達(dá)拉奉治療急性腦出血有明顯效果，可減少患者的神經(jīng)功能缺損癥狀，提高患者的日常生活能力，明顯促進(jìn)血腫吸收和抑制水腫形成，可作為腦出血急性期的治療藥物。李棣華等［14］觀察依達(dá)拉奉治療急性腦出血患者的療效，將64例腦出血患者隨機(jī)分成2組，治療組32例，對照組32例，2組均予以控制血壓及顱內(nèi)壓、防治感染及應(yīng)急性潰瘍、維持水電解質(zhì)平衡等對癥支持治療，治療組在此基礎(chǔ)上加用依達(dá)拉奉30 mg，iv，gtt，bid，共2周。結(jié)果:治療組神經(jīng)功能缺損程度評分在治療后1周、2周時(shí)較對照組顯著增加(P＜0.05);1周、2周時(shí)治療組顯效率分別為34.38%和62.50%，對照組為12.50%和21.88%;治療組總有效率分別為73.88%和90.63%，對照組總有效率為43.75%和68.75%。2組顯效率和總有效率有顯著差異(P＜0.05)。不良反應(yīng):依達(dá)拉奉組3例在14 d內(nèi)ALT升高，治療后恢復(fù)正常，未見其他不良反應(yīng)。

2.3 治療病毒性腦炎

章玲等［15］應(yīng)用依達(dá)拉奉注射液治療病毒性腦炎的療效，將42例患者隨機(jī)分為2組，對照組22例，采用常規(guī)治療方法(阿昔洛韋抗病毒、脫水降顱壓、激素、B族維生素、退熱及支持治療);治療組20例，在對照組治療方法的基礎(chǔ)上同時(shí)予自由基清除劑依達(dá)拉奉注射液30 mg(15 mL)加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中靜脈滴注，1日2次。2組均以2周為1個(gè)療程。結(jié)果顯示，治療組總有效率為95.0%;對照組總有效率為81.82%，治療組與對照組療效相比較，治療組能明顯提高治愈率及總有效率(P＜0.05)。研究發(fā)現(xiàn)，依達(dá)拉奉通過降低自由基水平，抑制自由基的進(jìn)一步病理損害，對病毒性腦炎有較好的輔助治療作用，能顯著改善預(yù)后，值得臨床推廣使用。

2.4 治療缺血性腦卒中

壽硯蕓等［16］觀察依達(dá)拉奉注射液治療缺血性腦卒中臨床療效，將80例發(fā)病時(shí)間為6～24 h、神經(jīng)功能缺失癥狀呈逐漸進(jìn)展或階梯式加重、均經(jīng)CT掃描證實(shí)為腦梗死、診斷為進(jìn)展性腦卒中患者隨機(jī)分為2組，對照組35例，對照組常規(guī)應(yīng)用腸溶阿司匹林片口服，并予胞二磷膽堿、復(fù)方丹參注射液治療。治療組45例，在對照組基礎(chǔ)上加用依達(dá)拉奉注射液30 mg靜脈滴注，1日2次。2組均于2周后行療效判定。結(jié)果治療組總有效率82%，對照組總有效率54%，2組比較，總有效率有顯著差異(P＜0.05)。不良反應(yīng):治療組2例，對照組1例，均為ALT增高，無其他不良反應(yīng)。

2.5 治療一氧化碳中毒遲發(fā)腦病

任麗霞等［17］探討依達(dá)拉奉、丹紅注射液聯(lián)合高壓氧治療一氧化碳中毒后遲發(fā)腦病療效療效，將60例急性一氧化碳中毒后遲發(fā)腦病患者隨機(jī)分為2組。治療組給予依達(dá)拉奉30 mg，ivgtt，bid，丹紅注射液 20 mL，ivgtt，qd，14d為1個(gè)療程，聯(lián)合高壓氧治療;對照組給予高壓氧及內(nèi)科對癥治療。結(jié)果治療組總有效率為90%，對照組總有效率為60%，2組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。在治療過程中，未發(fā)現(xiàn)依達(dá)拉奉及丹紅注射液的不良反應(yīng)。

2.6 治療椎-基底動脈供血不足

陳珺等［18］觀察依達(dá)拉奉注射液治療椎基底動脈供血不足臨床療效，將62例患者隨機(jī)分成2組，治療組32例，對照組30例，治療組在對照組常規(guī)治療的基礎(chǔ)上予依達(dá)拉奉30 mg，iv，qd;2組均連續(xù)用藥7 d。結(jié)果顯示，2組臨床療效治療組總有效率為100%，對照組總有效率80.0%，2組總有效率比較有顯著差異(P＜0.05)。2組治療后頭顱TCD與治療前相比，有顯著差異(P＜0.01)，但治療組優(yōu)于對照組，結(jié)論提示依達(dá)拉奉治療椎基底動脈供血不足療效肯定，值得推廣。

2.7 治療顱腦外傷

胡蓉等［19］觀察依達(dá)拉奉治療顱腦外傷臨床療效，將50例顱腦外傷患者隨機(jī)分為2組，治療組、對照組各25例，治療組在對照組常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用依達(dá)拉奉注射液30 mg，1日2次，連用21 d;2組分別于治療前及治療后d21進(jìn)行神經(jīng)功能缺損程度評分與療效評定。結(jié)果治療21 d后，治療組神經(jīng)功能缺損評分為(9.6±6.3)分，低于對照組的(14.4±7.6)分(P＜0.05)，治療組的顯效率和總有效率分別為44.0%和68.0%，高于對照組的32.0%和52.0%(P＜0.05);治療期間未見有明顯藥品不良反應(yīng)。研究認(rèn)為，依達(dá)拉奉作為一種新型腦保護(hù)劑，具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。

3 不良反應(yīng)

依達(dá)拉奉注射液對急性腦梗死、腦出血療效顯著，且不良反應(yīng)少，主要表現(xiàn)為肝功異常、皮疹等。目前，由于在臨床使用范圍較廣，其不良反應(yīng)的報(bào)道也不斷增加。如1例后循環(huán)缺血患者，心電圖檢查無異常，給予腦保護(hù)劑依達(dá)拉奉注射液30 mg+0.9%氯化鈉注射液100 mL，ivgtt，bid，靜脈滴注(首次給藥)后出現(xiàn)心悸、胸悶，再次給藥上述癥狀加重，24 h動態(tài)心電監(jiān)護(hù)顯示:竇性心律不齊、頻發(fā)性室性期前收縮?？紤]為ED所致心律失常，停藥并給予胺碘酮0.2 g，po，tid，2周后上述癥狀消失［20］。又如1例腦梗死患者，給予依達(dá)拉奉注射液30 mg+0.9%氯化鈉注射液250 mL，ivgtt，3 d后出現(xiàn)皮疹，未處理，9 d后患者訴乏力、納差。查肝功能，提示肝損害，故停藥，給予靜滴注射用還原型谷胱甘肽保肝治療，3周后復(fù)查肝功能恢復(fù)正常［21］。

4 討論

依達(dá)拉奉作為一種新型氧自由基清除劑，具有清除自由基、抑制脂質(zhì)過氧化及減輕缺血腦細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞的氧化和再灌注損傷的作用，并可阻止腦水腫和腦梗死的進(jìn)展，緩解其伴隨的精神癥狀。隨著對依達(dá)拉奉的藥理作用及其機(jī)制的深入研究，其應(yīng)用前景值得期待，目前已廣泛應(yīng)用于臨床，且適應(yīng)證得到了進(jìn)一步拓寬，但妊娠及哺乳期婦女禁用。

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