何首烏致肝損害案例追溯分析與臨床監(jiān)控

申國(guó)慶，江 麗，龔春燕(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院，南京 210042)

中藥何首烏別名首烏、赤首烏，為蓼科植物何首烏Polygonum muhiflorum Thunb的干燥塊根?！侗静菥V目》記載何首烏“養(yǎng)血益肝，固精益腎，健筋骨，烏髭發(fā)”，為滋補(bǔ)良藥。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)何首烏還具有調(diào)節(jié)血脂、抗衰老、抗自由基、增強(qiáng)機(jī)體免疫、抗菌消炎等作用，何首烏成了補(bǔ)益之品、常用藥材。但人們對(duì)何首烏潛在的肝損害傷知之甚少，突發(fā)的臨床異常癥狀常讓醫(yī)務(wù)人員驚詫。為警示臨床安全使用何首烏，筆者追溯歷年肝損害案例，對(duì)何首烏致肝損害原因作綜合分析，為臨床監(jiān)控做好預(yù)警。

1 資料與方法

以“何首烏”、“肝損害”為檢索詞，在中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)及維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)檢索1978—2009年醫(yī)藥期刊中發(fā)表的有關(guān)何首烏致肝損害的文獻(xiàn)，共計(jì)檢索到25篇，報(bào)告了135例，本院關(guān)于何首烏制劑不良反應(yīng)報(bào)告5例，共計(jì)140例。

2 結(jié)果

2.1 資料分類

將收集到的案例資料按設(shè)定的內(nèi)容進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)，見(jiàn)表1。

2.2 數(shù)據(jù)分析

由表1可見(jiàn)，1993年才開(kāi)始有何首烏肝損害不良反應(yīng)的報(bào)告，其中個(gè)案報(bào)告為20篇29例，多案例分析報(bào)告5篇，其占總案例的78.51%。案例中男性為55%，女性為45%，男性略多于女性，而我院發(fā)生的則以中青年女性居多;用藥劑型明確的為127例，口服煎劑為30.7%;中成藥則占到69.3%，為致肝損害主要用藥來(lái)源;服用劑量煎劑何首烏在12～50 g之間，有達(dá)100 g者，《中華人民共和國(guó)藥典》規(guī)定上限為12 g;發(fā)生肝損害的最小年齡為10歲，最大70歲;發(fā)病的潛伏期一般為2周左右，最長(zhǎng)的24周，最快的6～7 d多為服用煎劑和復(fù)發(fā)者;痊愈時(shí)間一般都在1～3個(gè)月之間?？傮w來(lái)說(shuō)何首烏致肝損害的預(yù)后較好，基本在停藥后通過(guò)保肝治療都能轉(zhuǎn)歸，有些經(jīng)隨訪數(shù)年一直很好。但有報(bào)告2例70歲以上的患者在病程后期因其合并癥死亡，1例原有脂肪肝，因肝腎綜合征死亡，另1例因上消化道出血死亡［1］。

對(duì)何首烏致肝損害認(rèn)識(shí)不夠:復(fù)用藥再度引發(fā)肝損害史有22例，接近16%。說(shuō)明人們高估了何首烏正作用，完全沒(méi)有想到其不良反應(yīng)，包括醫(yī)務(wù)人員。由于沒(méi)有對(duì)已引起肝損害原因做認(rèn)識(shí)的分析，多位患者康復(fù)后又再次服用何首烏治療白發(fā)，多次誘發(fā)肝損害害使身心受損。其再?gòu)?fù)發(fā)的特點(diǎn)是時(shí)間更短，有的僅7 d就出現(xiàn)癥狀，危險(xiǎn)性極大。

報(bào)告的案例信息共享不暢:盡管何首烏肝損害案例報(bào)告不少，由于發(fā)表雜志的區(qū)域性和讀者閱讀面的限制(省級(jí)雜志13篇、醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)4篇、藥物不良反應(yīng)雜志3篇、詞頭為中國(guó)的雜志5篇，這些雜志發(fā)行面相對(duì)較小)，使得臨床尤其是醫(yī)院的醫(yī)生和藥師游覽率不高，案例信息得不到充分的利用。較多文章是將案例累計(jì)到一定量后做肝損害報(bào)告的分析，沒(méi)有及時(shí)報(bào)告?zhèn)€案，對(duì)醫(yī)療系統(tǒng)未起到及早警示和臨床防范作用。

2.3 典型案例

(1)1例女性患者，為本院2009年上半年發(fā)生的1例由何首烏復(fù)方中藥制劑引起的藥物性肝損害，其較為嚴(yán)重和具有突發(fā)性?；颊咭虬遵帮L(fēng)就診，服用該制劑1日3次，1次3粒，14 d后患者開(kāi)始發(fā)燒，繼續(xù)服藥，各項(xiàng)血象檢查都正常。之后出現(xiàn)連續(xù)高熱數(shù)天不退，才進(jìn)行肝功能檢查，結(jié)果 AST為2 156 U·L-1，ALT為1 267 U·L-1，堿性磷酸酶為 182 U·L-1，谷酰轉(zhuǎn)肽酶為284 U·L-1。立即停藥給予保肝降酶治療，3個(gè)月后所有指標(biāo)恢復(fù)正常。這起案例的特點(diǎn)是患者有青霉素過(guò)敏史并自述高過(guò)敏體質(zhì)，認(rèn)為中藥屬天然藥品安全可靠，非常信賴中藥治療，用藥的依從性很高，高熱仍堅(jiān)持服藥，由此加重了肝臟損傷的程度。

表1 首烏及其制劑致肝損害資料分類統(tǒng)計(jì)Tab 1 Classified statistics on hepatic lesions induced by Polygonum multiflorum or its preparations

(2)1例男性患者，因失眠口服何首烏等中藥煎劑2副后感胸悶、食納漸減，停服1～2 d癥狀減輕，再服用10 d后因泛力、納差、尿黃、失眠入院。檢查尿膽紅素(+)，ALT(SGPT)＞6 000 U，黃疸指數(shù)(Ⅱ)20 U，診斷為急性黃疸性肝炎。經(jīng)2個(gè)月保肝治療SGPT恢復(fù)正常，黃疸消退。2年半后，該患者因再次用首烏(50 g)泡茶飲用，又出現(xiàn)同樣的癥狀而入院，其中1次用100 g煮沸服下約半小時(shí)感胸悶、尿道刺痛、尿頻，至入院檢查共計(jì)服用了800 g首烏。經(jīng)檢查SGPT＞3 000 U，治療天后肝功能恢復(fù)正常。1例男性患者，因少白頭口服何首烏片1次6片，1日3次，共服用1個(gè)月后，出現(xiàn)黃疸、肝功能異常(患者否認(rèn)“肝炎”家族史，住院檢查排除病毒性肝炎)，經(jīng)停服何首烏片，保肝對(duì)癥治療，59 d后癥狀消失治愈出院。1年后該患者再次口服何首烏片1個(gè)月后，又發(fā)生肝臟損傷，停服后保肝治療半個(gè)月，治愈出院。

(3)1例15歲女性患者，因治療白發(fā)而服用中藥首烏15 g，1日1次，水煎服，約1月余。因納差、乏力、黃疸連續(xù)1周入院?；颊呱裰厩?，精神差，全身皮膚和鞏膜重度黃染，心肺未見(jiàn)異常，腹脹，肝濁音界縮小，叩痛(+)，脾未觸及，移動(dòng)性濁音(-)。實(shí)驗(yàn)室檢查:肝功能:ALT為1 622 U·L-1，AST為1 210 U·L-1，總膽紅素為 171 μmol·L-1，結(jié)合膽紅素為 99 μmol·L-1。先后測(cè)定甲、乙、丙、戊、庚等5種肝炎病毒血清免疫學(xué)指標(biāo)均為陰性。診斷該患者為中藥首烏所致急性肝損害傷，患者在保肝、解毒、降酶、退黃等綜合治療下，體征及肝功能均迅速好轉(zhuǎn)，并恢復(fù)至正常?；颊呤銎涓讣肮茫嘣委煱装l(fā)而服用過(guò)首烏也出現(xiàn)過(guò)上述癥狀，隨即停用而自行緩解。

3 致肝損害的原因

目前對(duì)何首烏致肝損害的作用機(jī)制尚不明確，從報(bào)告案例的資料分析可能存在以下因素:

3.1 生首烏所含有毒成分所致

何首烏的主要成分為卵磷脂、羥基蒽醒衍生物(主要為大黃素、大黃酚、大黃酸等葡萄糖苷)、芪類化合物等，其所含的蒽醌類衍生物，對(duì)肝臟可能有一定毒性作用。有研究報(bào)道，何首烏經(jīng)黑豆炮制后可將具有瀉下作用的結(jié)合蒽醌水解成游離蒽醌，對(duì)消化道刺激明顯減弱，制何首烏與生何首烏相比，毒性較小，生何首烏醇滲漉液對(duì)大鼠的LD50為50 g·kg-1，而制何首烏用至1 000 g·kg-1仍無(wú)死亡。大鼠腹腔注射生何首烏后的 LD50為27 g·kg-1，制何首烏為1 694 g·kg-1［2］。本文典型案例因失眠口服何首烏的患者可能就是采用未炮制藥材，其有毒成分所致。也有人認(rèn)為可能是首烏在機(jī)體代謝過(guò)程中產(chǎn)生某種損肝毒性物質(zhì)，該物質(zhì)引起肝細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化致肝細(xì)胞壞死;或某種毒性物質(zhì)干擾肝細(xì)胞攝取血中膽汁分泌的功能或結(jié)構(gòu)，并破壞細(xì)胞膜運(yùn)載膽鹽的受體，影響細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶活性，使肝細(xì)胞正常的結(jié)構(gòu)和代謝功能發(fā)生異常，導(dǎo)致肝損害害［3］，但沒(méi)有研究證實(shí)，還需要論證。

3.2 超劑量和長(zhǎng)期服用體內(nèi)蓄積所致

正是由于首烏所含成分藥效的多重性，療效與毒性就可能存在時(shí)間與濃度的關(guān)系，數(shù)據(jù)也顯示煎劑超常規(guī)劑量(12 g)服用的患者出現(xiàn)肝損害癥狀相對(duì)較快。有試驗(yàn)將相當(dāng)于成人20、50、100、200倍劑量的何首烏給大鼠灌服3個(gè)月，結(jié)果大劑量組ALT增高、AST顯著增高(P＜0.05)。經(jīng)光鏡、電鏡檢查顯示肝細(xì)胞腫脹，血竇充血，少量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。各給藥組肉眼觀察可見(jiàn)部分肝臟表面有脂肪顆粒。病理切片顯示有不同程度的脂變性，各劑量組給藥期間大鼠精神較差，進(jìn)食量減少，體重增加較慢，停藥后均減輕或消失。表明何首烏長(zhǎng)時(shí)間大劑量灌胃對(duì)大鼠肝臟有一定毒副作用［4］，其結(jié)果也符合臨床有些患者由于長(zhǎng)期服用何首烏制劑所出現(xiàn)的肝損害傷，與表1發(fā)病時(shí)間為60～90 d有一定的相關(guān)性。

3.3 配伍藥材毒性疊加所致

從表1數(shù)據(jù)分析，已知中成藥引起的肝損害占69.3%，多為治療早白發(fā)和白癜風(fēng)的首烏片(丸)白蝕丸等中成藥，一般由幾味或十幾味藥材組成，其組方是否合理沒(méi)有安全性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。以治療白癜風(fēng)中藥為例，組方中除首烏外，還有補(bǔ)骨脂、黃藥子等藥材，而這些單味藥材也有肝損害傷的文獻(xiàn)報(bào)告［5］，調(diào)配在一起造成毒性疊加可能是加重肝損害傷的另一原因。

3.4 肝臟合成同工酶缺陷所致

同工酶是指催化相同的化學(xué)反應(yīng)，而酶蛋白的分子結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)乃至免疫學(xué)性質(zhì)不同的一組酶。該酶是由不同基因或等位基因編碼的多肽鏈，或由同一基因轉(zhuǎn)錄生成的不同mRNA翻譯的不同多肽鏈組成的蛋白質(zhì)。如果肝臟合成同工酶的M基因缺陷或不足，則可導(dǎo)致肝臟同工酶的缺乏或異常，引起多種同工酶的鏈?zhǔn)竭B環(huán)反應(yīng)，造成各項(xiàng)酶指數(shù)異常。案例(2)中患者3次服用何首烏均出現(xiàn)肝臟反應(yīng)，與該患者體內(nèi)可能缺乏這種酶有關(guān)。

3.5 遺傳多態(tài)性或免疫損傷所致

由案例(3)可見(jiàn)，患者可能存在遺傳性肝臟代謝酶缺陷，服用首烏則為引起肝損害傷的誘發(fā)因素。其父系家族都曾因服用首烏后出現(xiàn)肝功能異常的癥狀，由于及時(shí)停藥而恢復(fù)，說(shuō)明遺傳性肝臟代謝酶缺陷［6］會(huì)導(dǎo)致家族性的肝功能異常的連鎖反應(yīng)。用免疫損傷原因分析案例(1)中高過(guò)敏體質(zhì)患者可能較為合適。特異性體質(zhì)可使何首烏的成分或其代謝產(chǎn)物作為半抗原，與體內(nèi)大分子載體結(jié)合，形成共價(jià)結(jié)合的全抗原，刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的抗體并致敏機(jī)體，發(fā)生超敏反應(yīng)而損害肝臟。這種肝臟代謝特異性反應(yīng)，多為藥酶作用底物的機(jī)能異常，生成不正常的毒性代謝產(chǎn)物，或其生成量異常增加，由此引發(fā)肝損害。

4 臨床預(yù)警和防范

何首烏致肝損害機(jī)理目前尚未明確，但現(xiàn)階段重視臨床警戒可以有效避免其嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

4.1 做好用藥前的問(wèn)診

對(duì)需要何首烏治療的患者應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)過(guò)敏史和家族史。從我院中藥制劑致肝功能異常的患者情況分析，過(guò)敏體質(zhì)者易發(fā)生藥物不良反應(yīng)，其中又以女性居多，胡錫琴等［7］做的何首烏動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也顯示雌鼠肝脂變明顯多而重于雄鼠。因此對(duì)這類患者不要輕易用藥，臨床一定要權(quán)衡利弊后再?zèng)Q定用藥。

4.2 重視用藥前后的肝功能檢查

何首烏致肝損害具有突發(fā)性和嚴(yán)重性。但藥物引發(fā)肝損害都有一定的潛伏期，有相應(yīng)的規(guī)律性［8］，中成藥也多在用藥2周左右。對(duì)服用含何首烏制品的患者，除用藥前要做肝功能檢測(cè)，更重要的則是服藥14 d左右一定要再?gòu)?fù)查肝功能。后一檢測(cè)可以快速判斷患者是否屬于特異性體質(zhì)，一旦發(fā)現(xiàn)肝酶異常及時(shí)停藥，就可避免嚴(yán)重肝損害的發(fā)生，這種監(jiān)控有患者參與能起到積極防范效果。

4.3 控制用藥劑量和用藥時(shí)間

任何藥物都存在量變與質(zhì)變的關(guān)系，長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用，量的積累可使藥效變?yōu)槎拘?，即?2 g劑量也不可掉以輕心，但長(zhǎng)期服用仍應(yīng)密切關(guān)注患者肝酶指標(biāo)的變化。建議臨床要控制使用劑量，最好先從小劑量開(kāi)始，逐漸加量讓患者有耐受過(guò)程;服用一定時(shí)間后，需間段性地停藥，讓體內(nèi)有一個(gè)代謝清洗恢復(fù)期，避免藥物蓄積引起不良反應(yīng)。

4.4 加大肝損害警示傳播力度

從發(fā)生的案例獲知很多患者為直接取生何首烏煎水飲用所致，這在農(nóng)村可能還有發(fā)生。因此普及何首烏潛在肝損害反應(yīng)知識(shí)，讓百姓主動(dòng)做好服用該藥及其復(fù)方制劑時(shí)加強(qiáng)自我監(jiān)控尤為必要。對(duì)臨床而言，要避免將肝臟有影響的藥物與首烏合用，以減少肝臟的負(fù)擔(dān)，將危險(xiǎn)降至最低。

總之，對(duì)何首烏致肝損害案例回顧分析，目的是要告誡臨床藥物都是雙刃劍，包括滋補(bǔ)中藥或中成藥，療效與毒性相輔相成。安全用藥的關(guān)鍵在于把握用藥的量和時(shí)間的度，重視監(jiān)控。

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