基于總處方量的3種磷酸二酯酶抑制劑的安全性分析Δ

陳 亮，賈金銘(1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院，北京100053;2.國(guó)家安全生產(chǎn)監(jiān)督管理總局煤炭總醫(yī)院，北京100028)

男性勃起功能障礙(erectile dysfunction，ED)是泌尿男科的常見(jiàn)病。西地那非(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)和他達(dá)那非(tadalafil)為磷酸二酯酶抑制劑(phosphodiesterase type 5 inhibitor，PDE5I)，治療各種原因所致ED均有很好效果，目前被公認(rèn)為治療ED的一線口服藥物。磷酸二酯酶通過(guò)降解PDE5(5型磷酸二酯酶)水平，維持cGMP(環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷)的高水平，導(dǎo)致陰莖海綿體平滑肌松弛舒張而引發(fā)勃起，對(duì)心理性及各種器質(zhì)性ED治療效果明顯［1，2］。在外周血管、視網(wǎng)膜等組織內(nèi)也有PDE5的表達(dá)［3-5］，因此，他達(dá)那非(希愛(ài)力)在誘發(fā)海綿體平滑肌松弛的同時(shí)，會(huì)擴(kuò)張外周血管，引起血壓下降等。研究認(rèn)為，其嚴(yán)重不良反應(yīng)包括死亡、心肌梗死、腦出血、陰莖纖維化等［6-13］。這3種藥物雖然主要作用機(jī)理類(lèi)似，但是由于結(jié)構(gòu)等原因，不良反應(yīng)也各具特點(diǎn)。因此，基于總處方量，關(guān)注西地那非、伐地那非和他達(dá)那非的上市后風(fēng)險(xiǎn)和不良反應(yīng)，對(duì)促進(jìn)和指導(dǎo)臨床用藥，減少藥物治療嚴(yán)重并發(fā)癥有重要意義。本文通過(guò)WHO藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)，比較和分析了上市以來(lái)，3種PDE5I藥品不良反應(yīng)發(fā)生的特點(diǎn)，旨在對(duì)臨床規(guī)范用藥提供有益借鑒。

1 資料與方法

查閱WHO藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索3種藥物的不良反應(yīng)報(bào)告。為了解上市來(lái)3種藥物不良反應(yīng)累及人體器官和系統(tǒng)的報(bào)告情況，對(duì)查閱到的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)按照人體系統(tǒng)進(jìn)行了分類(lèi)分析?？紤]到藥物的分子作用機(jī)制，對(duì)3種藥物引起心血管、生殖等系統(tǒng)的主要不良反應(yīng)狀況進(jìn)行了分析，以明確其特點(diǎn)。為明確上市以來(lái)3種藥物主要的不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)和報(bào)告趨勢(shì)，對(duì)3種藥品引起心肌梗死、異常勃起等主要不良反應(yīng)的年度報(bào)告狀況進(jìn)行了分析和比較。以上分析均遵照WHO-MedDRA(世界衛(wèi)生組織藥品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集)進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 3種藥物致不良反應(yīng)在人體各系統(tǒng)的分布

3種藥物致不良反應(yīng)在神經(jīng)、心血管和消化等系統(tǒng)最多見(jiàn);西地那非和伐地那非致視覺(jué)異常的不良反應(yīng)報(bào)告常見(jiàn)，而他達(dá)那非致運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)(骨骼肌及關(guān)節(jié))不良反應(yīng)的報(bào)告較多見(jiàn)，見(jiàn)表1。

表1 3種藥物的不良反應(yīng)在各系統(tǒng)的分布狀況Tab 1 ADR distribution of 3 drugs in different systems

2.2 3種藥物致神經(jīng)、消化和心血管等系統(tǒng)不良反應(yīng)報(bào)告特點(diǎn)分析

對(duì)3種藥物致神經(jīng)、消化和心血管等主要累及系統(tǒng)進(jìn)行進(jìn)一步分析顯示(見(jiàn)表2)，神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為頭痛(均占神經(jīng)系統(tǒng)報(bào)告總例次40.0%以上)，其次為頭暈，他達(dá)那非(希愛(ài)力)可引起肌顫(4.1%)。心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)主要為血壓變化，心臟以外的血管病變?nèi)缪軘U(kuò)張、休克、腦血管意外等，心律和心率變化以及心肌梗死和心絞痛。消化系統(tǒng)主要表現(xiàn)為胃腸功能紊亂、代謝和營(yíng)養(yǎng)障礙等。異常勃起是在生殖系統(tǒng)引起的不要良反應(yīng)，3種藥物的該不良反應(yīng)報(bào)告比均占生殖系統(tǒng)的30%以上，其次為陰莖不適、射精異常、性快感缺失等。他達(dá)那非還有精液異常的不良反應(yīng)報(bào)告(占生殖系統(tǒng)總報(bào)告的2.6%)。西地那非(萬(wàn)艾可)與伐地那非(艾力達(dá))的視覺(jué)方面不良反應(yīng)主要以視物異常、色視、結(jié)膜炎等。精神系統(tǒng)主要為失眠、自殺企圖、人格解體及焦慮等。鼻炎和鼻竇炎是3種藥物累及呼吸系統(tǒng)的主要不良反應(yīng)，其次為呼吸困難。他達(dá)那非引起運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)不良反應(yīng)主要有肌肉疼痛(占運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)報(bào)告總數(shù)69.5%)、關(guān)節(jié)疼痛(18.2%)及關(guān)節(jié)炎(4.8%)。

2.3 不良反應(yīng)報(bào)告次序分析

對(duì)3種藥物所有報(bào)告不良反應(yīng)進(jìn)行次序比較，結(jié)果顯示，報(bào)告最多的均為頭痛;他達(dá)那非致背痛(6.6%)和肌肉痛(3.9%)常見(jiàn);西地那非致視覺(jué)異常(2.4%)報(bào)告率較高;3種藥物異常勃起的報(bào)告比均在1%以上;西地那非致死亡、心肌梗死等嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)告比在2%以上，見(jiàn)表3。

表2 各系統(tǒng)不良反應(yīng)的表現(xiàn)Tab 2 Manifestations of ADR in different systems

表3 主要不良反應(yīng)報(bào)告次序比較Tab 3 Reporting order of chief ADRs

3 討論

藥品不良反應(yīng)(adverse drug reactions，ADR)系指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。但是，任何上市藥品都是風(fēng)險(xiǎn)可接受的產(chǎn)品，上市后藥品仍然存在安全性風(fēng)險(xiǎn)，并且這3種藥物上市時(shí)間并不長(zhǎng)(西地那非上市時(shí)間也僅10年余，伐地那非和他達(dá)那非上市時(shí)間僅6年余)。隨著國(guó)際藥品監(jiān)管理念從重視上市前審批到重視審批與上市后監(jiān)管并重，藥品不良反應(yīng)及風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)也被認(rèn)同為藥品上市后安全監(jiān)管的重要內(nèi)容。目前，對(duì)于藥品安全性的關(guān)注已經(jīng)延伸為藥物警戒，即廣泛發(fā)現(xiàn)和監(jiān)測(cè)、有效分析和評(píng)估、針對(duì)性警示和控制藥品的全部有害特征。但不可否認(rèn)，藥品不良反應(yīng)是藥物警戒體系的重要關(guān)注點(diǎn)。

3.1 3種PDE5I作用機(jī)制及ADR相似但不完全相同

通過(guò)對(duì)各個(gè)系統(tǒng)的不良反應(yīng)報(bào)告分析可見(jiàn)，3種藥物引起的不良反應(yīng)報(bào)告多集中在神經(jīng)、消化和心血管等系統(tǒng)，這與藥物的作用機(jī)制有關(guān)。陰莖勃起涉及到NOS(一氧化氮合成酶)-cGMP(活環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷)-PDE5(磷酸二酯酶)通路，各種原因?qū)е碌腸GMP水平升高，可激活環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷依賴(lài)性蛋白激酶，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度下降，使陰莖海綿體平滑肌松弛，血流注入陰莖從而誘發(fā)勃起。生理狀況下，PDE5降解cGMP成為無(wú)生理活性的產(chǎn)物，使陰莖轉(zhuǎn)入疲軟狀態(tài)［1-9］。這3種藥物是選擇性的PDE5抑制劑，抑制PDE5活性，從而維持cGMP的高水平，改善或者維持勃起。

3種藥物累及各個(gè)系統(tǒng)不良反應(yīng)方面，心血管系統(tǒng)主要不良反應(yīng)如心肌梗死和心絞痛(14.0%)、心律和心率變化(25.0%)以及心臟以外的血管病變?nèi)缪軘U(kuò)張、休克、腦血管意外等(29.8%)的報(bào)告比率都很高，提示藥物的正確規(guī)范使用非常重要。臨床研究發(fā)現(xiàn)，伐地那非能延長(zhǎng)QT間期，因此，與某些抗心律失常藥不能聯(lián)合應(yīng)用［7-13］。除了他達(dá)那非能與α1受體阻滯劑鹽酸坦索洛新(哈樂(lè))聯(lián)合應(yīng)用外，西地那非、伐地那非與硝酸酯類(lèi)藥物、α1受體阻滯劑聯(lián)用可能導(dǎo)致致命的低血壓，均為臨床禁忌［7］。

在神經(jīng)系統(tǒng)，3種藥物的不良反應(yīng)報(bào)告以頭痛最多見(jiàn);在消化系統(tǒng)，主要以胃腸功能紊亂為主。這與某些臨床實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果相吻合，提示藥物累及消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)多為輕微、一過(guò)性的，正確規(guī)范使用藥物不會(huì)對(duì)人體造成嚴(yán)重危害。在生殖系統(tǒng)，3種藥物導(dǎo)致陰莖異常勃起的報(bào)告均多見(jiàn)，陰莖異常勃起處理不及時(shí)可能造成永久的勃起功能喪失，提示臨床上要嚴(yán)格把握藥物的適應(yīng)證，盡量避免這類(lèi)急癥的發(fā)生。另外，他達(dá)那非關(guān)于睪丸疼痛與精液異常的不良反應(yīng)應(yīng)引起重視(見(jiàn)表2)，由于他達(dá)那非對(duì)磷酸二酯酶11型(PDE11)也有部分結(jié)合力(PDE11表達(dá)在睪丸、與骨骼肌等)，因此，他達(dá)那非對(duì)睪丸特別是生精功能有否有影響值得密切關(guān)注［7］。

3.2 基于總處方量，3種PDE5I的ADR輕微，合理使用治療ED安全有效

迄今，西地那非的處方量已經(jīng)超過(guò)億份，其余2種藥物的處方量也都已經(jīng)超過(guò)百萬(wàn)份，而ADR的報(bào)告相對(duì)于總處方量非常少見(jiàn)。對(duì)不良反應(yīng)報(bào)告進(jìn)行次序分析可見(jiàn)，在運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)，他達(dá)那非引起肌肉疼痛與關(guān)節(jié)疼痛的報(bào)告率較多見(jiàn)，可能也與藥物抑制PDE11有關(guān)［7-9］。他達(dá)那非的化學(xué)結(jié)構(gòu)與西地那非、伐地那非有差異，但都是通過(guò)抑制PDE5發(fā)揮作用。目前的研究熱點(diǎn)集中在這3種PDE5I治療肺動(dòng)脈高壓等。理論上講，PDE5I通過(guò)抑制PDE5，誘發(fā)肺動(dòng)脈擴(kuò)張，緩解肺動(dòng)脈的壓力，對(duì)治療肺動(dòng)脈高壓可能有效。但是，不良反應(yīng)報(bào)告分析顯示，藥物的使用導(dǎo)致肺功能變化，特別是呼吸困難等，因此，此類(lèi)藥物治療肺動(dòng)脈高壓的安全性值得關(guān)注。另外，PDE5I對(duì)早泄、缺血-再灌注損傷、神經(jīng)再生的治療應(yīng)用也有報(bào)道，特別是西地那非的相關(guān)臨床試驗(yàn)更多見(jiàn)，研究同時(shí)應(yīng)該充分考慮PDE5I引起的相關(guān)不良反應(yīng)。

由3種藥物致不良反應(yīng)報(bào)告的次序分析可見(jiàn)，西地那非引起死亡、心肌梗死等嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)告較伐地那非、他達(dá)那非多見(jiàn)，西地那非于1998年上市，藥物的規(guī)范使用及不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)有個(gè)過(guò)程，而伐地那非、他達(dá)那非上市晚5年，西地那非上市5年的臨床治經(jīng)驗(yàn)，可能使得伐地那非與他達(dá)那非的使用可能相對(duì)更為規(guī)范，故嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告減少。

綜上所述，3種PDE5I致不良反應(yīng)報(bào)告累及神經(jīng)、消化和心血管系統(tǒng)最為多見(jiàn)。由于結(jié)構(gòu)差異，藥物引起的不良反應(yīng)各具特點(diǎn)。基于總處方量，如正確使用，治療ED安全有效，應(yīng)該繼續(xù)規(guī)范臨床應(yīng)用，以盡量減少死亡、心腦血管意外、心肌梗死、異常勃起等嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

［1］ Diane TD，Howes LG.Cardiovascular safety of sildenafil［J］.Drug Safety，2003，26(7):453.

［2］ Vitezic D.A risk-benefit assessment of sildenafil in the treatment of erectile dysfunction［J］.Drug Safety，2001，24(4):255.

［3］ Boshier A，Wilton LV，Shakir SA.Evaluation of the safety of sildenafil for male erectile dysfunction:experience gained in general practice use in England in 1999［J］.BJU Int，2004，93(6):796.

［4］ Milman HA，Arnold SB.Neurologic，psychological，and aggressive disturbances with sildenafil［J］. Ann Pharmacother，2002，36(7-8):1129.

［5］ Jackson G，Gllies H，Osterloh I.Past，present，and future:a 7-year update of Viagra(sildenafil citrate)［J］.Int J Clin Pract，2005，59(6):680.

［6］ Cohen JS.Should patients be given an initial low test dose of sildenafil［J］?Drug Safety，2000，23(1):1.

［7］ Campbell HE.Clinical monograph for drug formulary review:erectile dysfunction agents［J］.J Manag Care Pharm，2005，11(2):151.

［8］ Wright PJ. Comparison of phosphodiesterase type 5(PDE5)inhibitors［J］.Int J Clin Pract，2006，60(8):967.

［9］ 王浩洋，黃宇烽.他達(dá)拉非治療勃起功能障礙的安全性研究［J］.中華男科學(xué)雜志，2007，13(8):762.

［10］ 白文俊.他達(dá)拉非治療ED的進(jìn)展［J］.中華男科學(xué)雜志，2007，13(6):568.

［11］ 周 穎，吳春穎，孫培紅，等.單劑量口服他達(dá)拉非在中國(guó)健康男性受試者的藥代動(dòng)力學(xué)和安全性［J］.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2005，21(6):431.

［12］ KlonerRA. Cardiovasculareffectsofthe 3 phosphodiesterasE-5 inhibitors approved for the treatment of erectile dysfunction ［J］. Circulation，2004，110(19):3149.

［13］ 孟繁林.伐地那非治療勃起功能障礙的可靠性［J］.中華男科學(xué)雜志，2006，12(7):666.