非小細(xì)胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移研究進(jìn)展

陸志琴，袁源亮，劉安文

0 引言

腦膜轉(zhuǎn)移（leptomeningeal metastasis,LM）又稱為腦膜癌病或癌性腦膜炎，是惡性腫瘤細(xì)胞在腦膜、蛛網(wǎng)膜下腔以及腦脊液室內(nèi)彌漫性、多灶性、局限性浸潤(rùn)進(jìn)而表現(xiàn)腦實(shí)質(zhì)、腦神經(jīng)及軟脊膜受損癥狀。LM是晚期NSCLC嚴(yán)重并發(fā)癥之一，其發(fā)病率較低，約為3%～5%，其中84%～96%為腺癌，約1/3LM合并腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移[1]。多項(xiàng)研究報(bào)道提示驅(qū)動(dòng)基因陽性NSCLC較野生型更容易發(fā)生LM[2-3]。LM患者預(yù)后差，若不治療，生存期僅約6～8周[4]，隨著分子靶向治療及免疫治療的突破性進(jìn)展，NSCLC患者的生存期進(jìn)一步延長(zhǎng)，LM的發(fā)生率也逐年上升[5]。

1 LM的病理生理

腦膜由硬腦膜、蛛網(wǎng)膜和軟腦膜組成，由細(xì)小的骨小梁和腦脊液（cerebrospinal fluid,CSF）相互分開。許多關(guān)于LM病理生理學(xué)的理念仍源于推測(cè)，目前尚未進(jìn)行系統(tǒng)研究。LM轉(zhuǎn)移途徑主要包括腦實(shí)質(zhì)、硬腦膜/脊膜、顱/椎骨等鄰近病灶的直接侵犯；神經(jīng)及神經(jīng)周圍和血管周圍淋巴擴(kuò)散；血源性播散（通過蛛網(wǎng)膜或脈絡(luò)叢的血管到達(dá)軟腦膜）[6-7]。

轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞自由循環(huán)、生長(zhǎng)在CSF懸浮液中，并與pia物質(zhì)接觸，pia物質(zhì)是覆蓋神經(jīng)軸的薄間充質(zhì)脊髓和根等組織層。LM常表現(xiàn)為多灶性或彌漫性生長(zhǎng)，腦膜轉(zhuǎn)移一旦確定，腫瘤細(xì)胞侵入腦實(shí)質(zhì)，產(chǎn)生多灶性神經(jīng)損傷；腫瘤細(xì)胞侵入腦膜腔內(nèi)，在整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system,CNS）內(nèi)迅速傳播、沉淀，并浸入脊髓、顱神經(jīng)、脊神經(jīng)，導(dǎo)致快速的神經(jīng)功能障礙和死亡[6-7]。

2 LM的發(fā)病機(jī)制

2.1 LM轉(zhuǎn)移過程可能與C3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)

CSF主要由Na+、HCO3-和少量K+、Mg++、Ca++組成，蛋白質(zhì)、葡萄糖和細(xì)胞因子含量很低[8]，腦膜轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞如何在CSF內(nèi)生存，目前機(jī)制尚不明確，針對(duì)這一問題，Boire等[7]通過對(duì)腦膜轉(zhuǎn)移途徑建立相關(guān)臨床動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，通過建模并結(jié)合臨床得出，CSF內(nèi)的癌細(xì)胞產(chǎn)生C3可能與臨床腦膜轉(zhuǎn)移過程相關(guān)。癌細(xì)胞衍生的C3激活脈絡(luò)叢上皮中的C3a受體以破壞血腦屏障，該過程允許包括雙調(diào)蛋白[9]和其他有絲分裂原的血漿組分進(jìn)入CSF并促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)。原發(fā)性腫瘤中的C3表達(dá)可預(yù)測(cè)腦膜復(fù)發(fā)。在臨床前模型中，通過遺傳或藥理學(xué)抑制C3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制腦膜轉(zhuǎn)移，為腦膜轉(zhuǎn)移提示了治療機(jī)會(huì)。

2.2 LM轉(zhuǎn)移過程可能與EGFR信號(hào)通路有關(guān)

C3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可能允許EGFR配體雙調(diào)蛋白進(jìn)入CSF[7]。9%～10%[1]的具有EGFR突變的NSCLC患者將在初診時(shí)或在酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors,TKIs）治療期間進(jìn)展為L(zhǎng)M，3%～5%的NSCLC-LM發(fā)現(xiàn)ALK融合基因[10]。據(jù)Fan團(tuán)隊(duì)[11]的小樣本報(bào)道，11例NSCLC-LM的配對(duì)腦脊液標(biāo)本、原發(fā)腫瘤組織標(biāo)本和血漿行二代平面測(cè)序分析，攜帶EGFR突變的NSCLC患者的LM發(fā)生率顯著高于EGFR野生型患者（9.4%vs.1.7,P＜0.001），提示EGFR信號(hào)通路升高可能促進(jìn)LM的發(fā)展。11例患者中有4例在原發(fā)腫瘤和腦脊液中檢測(cè)到PIK3CAE545K突變，提示PIK3CA突變可能與LM有關(guān)，細(xì)胞周期與DNA損傷反應(yīng)通路可能參與NSCLC-LM的發(fā)病機(jī)制。

3 LM的臨床表現(xiàn)

LM的臨床表現(xiàn)往往比較嚴(yán)重，且與腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移難以鑒別。LM的主要臨床表現(xiàn)有：（1）顱內(nèi)壓增高（頭痛、嘔吐、視乳頭水腫）和腦積水壓迫腦組織引起的進(jìn)行性腦功能障礙（智力障礙、步行障礙、尿失禁）等；（2）腦實(shí)質(zhì)受累及腦膜刺激表現(xiàn)：頭痛、惡心嘔吐、頸項(xiàng)強(qiáng)直、腦膜刺激征、認(rèn)知障礙、癲癇發(fā)作和肢體活動(dòng)障礙等；（3）腦神經(jīng)病變：常見的受累腦神經(jīng)有視神經(jīng)、動(dòng)眼神經(jīng)、滑車神經(jīng)、外展神經(jīng)、面神經(jīng)、聽神經(jīng)等，表現(xiàn)為視力下降、復(fù)視、面部麻木、味覺和聽覺異常、吞咽和發(fā)音困難等；（4）如同時(shí)伴有脊膜播散則還可出現(xiàn)馬尾神經(jīng)綜合征：大小便障礙[12]。LM常呈多灶性，好發(fā)于顱腦基底池和小腦腦溝等部位[3]。

4 LM的臨床診斷

LM的診斷主要基于神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、影像學(xué)證據(jù)和腦脊液資料的綜合評(píng)價(jià)，腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查仍然是LM診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。多次腦脊液檢測(cè)可提高細(xì)胞學(xué)檢查的陽性率，單次腰穿僅約50%，兩次腰穿可提高到75%～85%，而再增加腰穿次數(shù)幫助不大[13]。此外，增加CSF標(biāo)本量（≥10 ml）和及時(shí)（30分鐘內(nèi)）有效的標(biāo)本處理也有利于獲得陽性診斷[3]。但若有明確的腫瘤病史、新發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征，再加上典型的顱腦MRI表現(xiàn)如腦膜及神經(jīng)根的強(qiáng)化、硬膜內(nèi)結(jié)節(jié)等，也可診斷為腦膜轉(zhuǎn)移[14-15]。其他診斷技術(shù)包括：腦膜活檢、CSF液體活檢[16]、CSF循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cells,CTC）[16]、CSF生物標(biāo)志物等[13,17]。

5 LM的臨床治療

LM治療的目的是改善或穩(wěn)定患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，改善生活質(zhì)量和提高生存率，主要治療手段包括分子靶向治療、全身化療、鞘內(nèi)灌注化療、局部放療、免疫治療等。一項(xiàng)研究表明，LM經(jīng)積極治療可提高生存時(shí)間（積極治療對(duì)比支持治療：中位OS為6.0月vs.1.9月,P＜0.001）[18]。LM治療后的中位生存時(shí)間為3～11月[19-20]，1年生存率為19%[21]。

5.1 分子靶向治療

隨著TKIs的廣泛應(yīng)用，驅(qū)動(dòng)基因陽性NSCLC患者LM生存期明顯延長(zhǎng)[1]。目前，TKIs治療是敏感驅(qū)動(dòng)基因陽性NSCLC患者的一線治療方案。LM根據(jù)其敏感驅(qū)動(dòng)基因可以分為EGFR突變NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移、ALK基因融合NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移、ROS-1融合NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移。EGFR敏感突變NSCLC較EGFR野生型更易發(fā)生LM[20]。

5.1.1 EGFR突變NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移 目前，對(duì)于EGFR敏感突變的LM患者，TKIs治療的定位和時(shí)機(jī)尚不清楚。奧希替尼是第三代口服EGFR-TKI，它有效、選擇性地抑制EGFR-TKI增敏和EGFR T790M耐藥突變。臨床前及Ⅰ/Ⅱ期臨床研究表明，奧希替尼比第一代和第二代治療具有更高的腦通透性。奧希替尼治療EGFR突變的NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移優(yōu)于第一、二代[22]。Yang等研究顯示，41例細(xì)胞學(xué)證實(shí)EGFR突變的NSCLC合并LM患者接受奧希替尼（160 mg/d）治療后，ORR為41%，中位PFS為8.6月，中位OS為11.0月。奧希替尼160 mg/d對(duì)EGFR突變NSCLC合并LM的患者有顯著療效[23]。Saboundji等回顧性分析20例經(jīng)奧希替尼治療的NSCLC-LM患者，其中13例存在EGFR-T790M耐藥突變，20例LM患者總的中位OS和PFS分別為18.0月和17.2月，因此，無論是否存在T790M耐藥突變，奧希替尼對(duì)LM患者均有顯著療效[24]。Nanjo等在一項(xiàng)包括13例患者的前瞻性研究中，分析了一代EGFR-TKIs治療失敗后三代奧希替尼標(biāo)準(zhǔn)劑量（80 mg/d）的效果，LM中位PFS為7.2月，表明奧希替尼對(duì)T790M突變的患者更有效[25]。另一項(xiàng)研究回顧性分析了5例無T790M突變的EGFR突變NSCLC-LM患者，奧希替尼治療后5～10天神經(jīng)癥狀得到緩解，緩解時(shí)間分別為10、7、7、5、4月，無論有無T790M突變，奧希替尼都是有效的藥物，能改善EGFR突變NSCLC-LM患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期[26]。Ahn等的一項(xiàng)研究中，22例患者每天服用80 mg奧希替尼，NSCLC的LM中位PFS為11.1月，LM中位OS為18.8月[27]。Li回顧性分析了5 387例肺癌患者，其中184例患者（3.4%）被診斷為L(zhǎng)M，在EGFR突變NSCLC合并LM患者隊(duì)列中，LM中位OS為8.9月[20]。Kwon等回顧性分析117例EGFR突變的NSCLC合并LM的患者，NSCLC的LM中位PFS為7.1月[28]。近年關(guān)于EGFR突變的NSCLC-LM治療研究見表1。

對(duì)于EGFR突變的NSCLC，不論有無T790M突變，均推薦奧希替尼治療，若LM癥狀重，可考慮奧希替尼160 mg/d。其他新型腦滲透率高的TKIs（如AZD3759和Tesevatinib）正在研發(fā)，有望提高腦及腦膜轉(zhuǎn)移患者的療效，期待進(jìn)一步的臨床研究數(shù)據(jù)[29]。

5.1.2 ALK融合基因及ROS-1陽性NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移 關(guān)于ALK融合基因陽性及ROS-1陽性LM治療的研究很少。針對(duì)ALK融合基因陽性的有癥狀或進(jìn)展期的NSCLC腦轉(zhuǎn)移和（或）腦膜轉(zhuǎn)移的Ⅱ期ASCEND-7研究（NCT02336451），共納入156例腦及腦膜轉(zhuǎn)移患者，其整體ORR達(dá)30%～60%，其中18例LM的ORR高達(dá)20%。阿來替尼是第二代ALK/RET抑制劑，具有高CNS滲透性。2019年ESMO更新的ALEX研究中，中位PFS高達(dá)38.6月，四年OS率達(dá)64.5%，對(duì)于基線合并CNS轉(zhuǎn)移患者，阿來替尼和克唑替尼組的中位PFS分別為25.4月和7.4月（HR=0.37,95%CI:0.23～0.58），對(duì)于基線有CNS轉(zhuǎn)移的患者，阿來替尼組降低了40%的死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.6,95%CI:0.34～1.05）。勞拉替尼是第三代ALK/ROS1抑制劑，動(dòng)物模型結(jié)果顯示勞拉替尼血腦屏障滲透率達(dá)31%～96%。Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示勞拉替尼治療ALK融合基因陽性NSCLC的顱內(nèi)客觀應(yīng)答率高達(dá)73%[30]。

表1 TKIs治療EGFR突變非小細(xì)胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移治療的研究Table 1 Studies about TKIs treatment on EGFRm NSCLC patients with leptomeningeal metastasis

對(duì)于ALK融合基因及ROS-1陽性NSCLC-LM，阿來替尼優(yōu)于勞拉替尼、色瑞替尼，勞拉替尼優(yōu)于色瑞替尼，二代ALK-TKIs顱內(nèi)PFS均優(yōu)于克唑替尼[31-32]。其他新型ALK-TKIs entrectinib和ensartinib（NCT02568267、NCT01625234）對(duì)LM療效的研究正在進(jìn)行當(dāng)中。

5.2 全身化療

一項(xiàng)培美曲塞治療LM的回顧性分析提示，LM后使用培美曲塞的患者與不使用的中位OS（13.7月vs.4.0月,P=0.008），多變量分析顯示LM后使用培美曲塞與較好的生存有關(guān)（HR=3.1,95%CI:1.5～6.3;P=0.002）[33]。驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者，可考慮聯(lián)合培美曲塞單藥或含培美曲塞化療。

5.3 鞘內(nèi)灌注化療

甲氨蝶呤（MTX）、阿糖胞苷（Ara C）及硫代三乙烯磷胺（thio TEPA）是LM患者鞘內(nèi)治療的三種常用藥物[3]。鞘內(nèi)聯(lián)合化療也并不優(yōu)于單一藥物治療。潘振宇教授一項(xiàng)關(guān)于鞘內(nèi)注射培美曲塞治療非小細(xì)胞肺癌復(fù)發(fā)性LM的安全性及可行性的前瞻性單臂Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT03101579），疾病控制率高達(dá)54%（7/13），提示培美曲塞10 mg鞘內(nèi)注射治療LM療效好，毒性可控[34]。鞘內(nèi)注射貝伐珠單抗治療LM的動(dòng)物模型為貝伐珠單抗鞘內(nèi)注射治療LM提供了安全性數(shù)據(jù)，以允許在治療難治性LM的人類中進(jìn)行Ⅰ/Ⅱ期研究。ESMO專家共識(shí)推薦鞘內(nèi)化療應(yīng)該推薦用于大部分結(jié)節(jié)腦脊液陽性結(jié)節(jié)型或線型（IA/C型）、CSF中腫瘤細(xì)胞負(fù)荷較大的LM患者，Ommaya囊內(nèi)給藥優(yōu)于腰椎穿刺給藥[35]，培美曲塞是新的選擇。

5.4 局部放療

放療能有效緩解LM引起的局部癥狀，根據(jù)ESMO專家組建議，全腦放療可以考慮在彌漫性結(jié)節(jié)或癥狀性線型LM或者合并有顱內(nèi)腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移時(shí)使用，顱神經(jīng)病變的RT靶區(qū)應(yīng)包括顱底、基底池以及第一、二頸椎，馬尾神經(jīng)綜合征的靶區(qū)應(yīng)該包括腰骶椎[3]。一項(xiàng)184例LM患者的回顧性分析，其中128例（60.4%）患者在診斷為L(zhǎng)M后接受全腦放療（whole brain radiotherapy,WBRT），中位OS為4.5月（95%CI:3.5～7.3）。多因素分析表明WBRT是長(zhǎng)期生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[20]。另一項(xiàng)回顧性研究分析了51例EGFR突變的NSCLC-LM患者，中位PFS為3.3月（95%CI:2.77～3.83），而放療組和非放療組的PFS無明顯差異（3.9月vs.2.8月；HR=0.506,P=0.052）[34]。WBRT可以在控制癥狀方面發(fā)揮作用，但未能提高EGFR突變的NSCLC-LM的生存期[21]。目前，全腦全脊髓放療不推薦用于成人患者，因?yàn)闀?huì)導(dǎo)致骨髓毒性、腸炎和黏膜炎，且缺乏生存益處的證據(jù)[36]，但一項(xiàng)前瞻性關(guān)于質(zhì)子顱脊髓照射治療實(shí)體瘤LM的Ⅰ期臨床研究，中位CNS PFS為7月（95%CI:5～13月），中位OS為8月（95%CI:6月～未達(dá)到），顱脊髓照射使用質(zhì)子療法是治療實(shí)體瘤LM患者的一種安全方法[37]。

5.5 免疫治療

目前，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors,ICIs）治療是局部晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療[38-39]。由于多數(shù)的臨床試驗(yàn)基本排除了LM的患者，所以ICIs治療LM數(shù)據(jù)不多。個(gè)案報(bào)道提示Nivolumab對(duì)NSCLC CNS轉(zhuǎn)移患者可能具有顱內(nèi)活性和良好的安全性[40-42]，Pembrolizumab對(duì)LM療效的Ⅱ期臨床研究正在進(jìn)行（NCT03091478）。Hendriks等回顧性分析了19例ICIs治療NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者，其中3例有EGFR突變，1例ALK融合基因陽性，用Pembrolizumab/Nivolumab治療，ICIs中位PFS為2.0月（95%CI:1.8～2.2月），美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）預(yù)后良好組的6月PFS率為40%，中位OS為3.7月（95%CI:0.9～6.6月），6月OS率為36.8%，12月OS率為21.1%，NCCN LM預(yù)后良好組可從ICIs治療中臨床獲益[43]。ICIs治療起效相對(duì)緩慢，一旦有效，維持時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，更多ICIs治療LM的療效有待進(jìn)一步研究。

6 LM的預(yù)后

診斷明確后對(duì)LM進(jìn)行預(yù)后評(píng)估，發(fā)現(xiàn)預(yù)后良好的亞群并及時(shí)給予準(zhǔn)確的臨床干預(yù)。目前NCCN指南指出RPA、molGPA是預(yù)測(cè)實(shí)體瘤腦/中樞系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的經(jīng)典預(yù)測(cè)模型。吳一龍教授根據(jù)基因狀態(tài)、KPS、顱內(nèi)轉(zhuǎn)移（extracranial metastasis,ECM）將肺癌LM患者分為高風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)，高風(fēng)險(xiǎn)包括EGFR/ALK突變、KPS＜60、有ECM，低風(fēng)險(xiǎn)包括EGFR/ALK陽性，KPS≥80和無ECM，低風(fēng)險(xiǎn)OS較高風(fēng)險(xiǎn)患者明顯延長(zhǎng)。LM屬于中樞系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，但有別于實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移，因此LM的預(yù)后可適用上述模型，基因狀態(tài)、KPS、ECM是LM的預(yù)后因子[2,3,43]。

7 結(jié)論及展望

LM是晚期NSCLC的災(zāi)難性事件，進(jìn)展迅速、死亡率高。為了提高LM患者的生存時(shí)間和生活質(zhì)量，各種診斷技術(shù)及新的治療方法正在進(jìn)行中。正在研究CSF中的CTC，將其作為診斷和表征LM的補(bǔ)充工具，促進(jìn)檢測(cè)可操作的基因組改變，并監(jiān)測(cè)LM患者的治療反應(yīng)[44]。新的治療方法包括顱脊髓照射使用質(zhì)子治療、免疫治療、具有更高的血腦屏障穿透性的化療藥物和靶向藥物以及利用超聲波技術(shù)增加血腦屏障和腦脊液滲透性的藥物輸送，這些都有望在未來改善預(yù)后。