RNA 異常剪切產(chǎn)物可作為治療靶點(diǎn)

暨南大學(xué)教授張灝團(tuán)隊(duì)攜手諾貝爾獎得主、美國邁阿密大學(xué)教授Andrew V Schally，以及汕頭大學(xué)、香港中文大學(xué)、荷蘭格羅尼根大學(xué)等，以我國高發(fā)的食管鱗癌為模型，發(fā)現(xiàn)RNA 異常剪切產(chǎn)物促進(jìn)食管癌代謝重編程并可作為治療靶點(diǎn)。相關(guān)研究發(fā)表在美國《國家科學(xué)院院刊》。

靶向藥物是腫瘤治療中的重要武器，但在治療中存在“靶向藥不打原來靶點(diǎn)”的“脫靶”現(xiàn)象。生長激素釋放激素受體（GHRHR）是一種神經(jīng)內(nèi)分泌激素受體。靶向GHRHR 的小分子抑制劑能有效抑制這些腫瘤的生長。但在一些惡性度較高的實(shí)體腫瘤如胰腺癌、卵巢癌、食管鱗癌中，GHRHR 表達(dá)水平很低亦或不表達(dá)，然而上述GHRHR 抑制劑對這些腫瘤同樣有治療作用。

研究人員發(fā)現(xiàn)缺氧是這些惡性腫瘤的特征之一，缺氧情況下RNA 異常剪切增加。RNA 異常剪切導(dǎo)致GHRHR 產(chǎn)生多個(gè)截?cái)囿w，其中SV1 截?cái)囿w在食管鱗癌中異常高表達(dá)，臨床樣本分析發(fā)現(xiàn)SV1截?cái)囿w的表達(dá)水平和病情發(fā)展緊密相關(guān)并可以作為獨(dú)立預(yù)后因素。缺氧也導(dǎo)致食管鱗癌糖酵解異常升高。

研究人員通過對糖代謝酶的篩選分析，發(fā)現(xiàn)糖酵解限速酶PFKM 受SV1 的調(diào)控。在食管鱗癌中SV1 通過炎癥通路NF-kB 調(diào)控PFKM 轉(zhuǎn)錄。體外和體內(nèi)的研究發(fā)現(xiàn)了RNA 異常剪接、NF-kB和PFKM 三者的作用關(guān)系，把缺氧、炎癥和代謝聯(lián)系起來，而SV1 通過調(diào)節(jié)這一通路驅(qū)動食管鱗癌進(jìn)展和惡化。GHRHR 小分子抑制劑在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中通過靶向SV1 阻斷上述通路抑制腫瘤。

食管鱗癌是我國高發(fā)的惡性腫瘤，環(huán)境和生活方式等外界因素與體內(nèi)基因相互作用在其中起重要作用。RNA 異常剪接在腫瘤細(xì)胞中并不少見，并且在腫瘤進(jìn)化和編程中扮演重要角色，外界環(huán)境因素生活方式造成的細(xì)胞內(nèi)炎癥缺氧代謝等影響RNA 異常剪切的啟動和進(jìn)程。

近年來RNA 異常剪接及其產(chǎn)物作為腫瘤標(biāo)志物和靶標(biāo)的價(jià)值正逐漸被認(rèn)識到。張灝團(tuán)隊(duì)曾于2013 年報(bào)道了一組由RNA 異常剪接產(chǎn)生并富集在食管癌中的嵌合RNA，并針對其中定位于高爾基體的嵌合產(chǎn)物開展了外泌體液態(tài)活檢的轉(zhuǎn)化研究。

張灝表示，鑒于食管鱗癌目前沒有理想的靶向藥物，RNA異常剪接產(chǎn)物SV1 有可能成為食管鱗癌治療的潛在靶點(diǎn)。本次研究揭示了GHRHR 抑制劑對于其它攜帶SV1 的惡性腫瘤產(chǎn)生抑制效果。