研究揭示延緩人干細(xì)胞衰老新靶標(biāo)

Sirtuins 是酵母Sir2 蛋白在哺乳動物中的同源蛋白家族，是一類進(jìn)化高度保守的NAD+依賴的去乙?；浮Ｒ蜃畛醢l(fā)現(xiàn)Sir2 具有延長釀酒酵母壽命的作用，因此Sirtuins又被稱為長壽蛋白家族。在哺乳動物中，Srituins 家族有7 個成員（SIRT1-SIRT7），其中SIRT7 通常被認(rèn)為定位于核仁，并在諸多生物學(xué)過程中發(fā)揮著重要作用。但是，迄今為止，SIRT7 能否調(diào)控人干細(xì)胞的衰老尚且未知。

《蛋白質(zhì)與細(xì)胞》雜志在線發(fā)表一項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)SIRT7 能夠通過與核膜和異染色質(zhì)蛋白互作，穩(wěn)定異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，進(jìn)而抑制天然免疫通路并延緩人干細(xì)胞的衰老。該研究由中國科學(xué)院動物研究所曲靜研究組、劉光慧研究組、宋默識研究組及中國科學(xué)院北京基因組研究所張維綺研究組合作完成。

研究人員發(fā)現(xiàn)SIRT7 在衰老的人間充質(zhì)干細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)。敲除SIRT7 后，人間充質(zhì)干細(xì)胞中核膜蛋白與染色質(zhì)的互作減弱、異染色質(zhì)蛋白丟失，使得異染色質(zhì)區(qū)域的基因組變得更加開放，進(jìn)而引發(fā)逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子LINE1 的轉(zhuǎn)錄激活并發(fā)生更頻繁的轉(zhuǎn)座。同時，LINE1 的反轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物激活了cGAS-STING 天然免疫信號通路，進(jìn)一步觸發(fā)I 型干擾素反應(yīng)及衰老相關(guān)分泌表型，最終誘導(dǎo)人間充質(zhì)干細(xì)胞加速衰老。過表達(dá)SIRT7 或加入LINE1 逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑3TC（一種抗HIV 藥物）均能有效延緩人間充質(zhì)干細(xì)胞的衰老。

該研究首次發(fā)現(xiàn)SIRT7 通過調(diào)控“heterochromatin-LINE1-cGAS-STING”通路，在人干細(xì)胞穩(wěn)態(tài)維持和衰老調(diào)控過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，并且證實(shí)了SIRT7 基因增強(qiáng)和逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑對于延緩人干細(xì)胞衰老的有效性。這些發(fā)現(xiàn)為衰老相關(guān)疾病的干預(yù)提供了嶄新的思路和靶標(biāo)。