熊去氧膽酸預(yù)防內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影取石術(shù)術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)的效果觀察

李 妮 張健康

(1 山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，太原市 030000，電子郵箱：1827825107@qq.com；2 山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院消化內(nèi)科，太原市 030000)

隨著消化內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展與廣泛應(yīng)用，內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)取石術(shù)已成為膽總管結(jié)石患者治療的首選方案，但ERCP的目的在于預(yù)防或解決膽道梗阻可能引起的急性化膿性膽管炎、膽源性胰腺炎等，未從根本上改善肝臟的脂質(zhì)代謝，不能阻斷結(jié)石的形成，且ERCP術(shù)后膽系感染、膽汁淤積等并發(fā)癥的發(fā)生會增加結(jié)石形成的風(fēng)險(xiǎn)[1]。有研究發(fā)現(xiàn)，ERCP取石術(shù)術(shù)后2年膽總管結(jié)石的復(fù)發(fā)率為 5.3%～19.7%[2]。熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UCDA)作為目前臨床上通石利膽的一線用藥，具有促進(jìn)膽固醇轉(zhuǎn)化、促進(jìn)內(nèi)源性膽汁酸排泌、免疫調(diào)節(jié)等作用[3-4]。但是目前關(guān)于ERCP取石術(shù)術(shù)后患者UDCA的應(yīng)用尚未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。因此，本研究觀察UDCA預(yù)防ERCP取石術(shù)術(shù)后患者結(jié)石復(fù)發(fā)的效果，為臨床用藥標(biāo)準(zhǔn)的制訂提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2016年3月至2017年3月在山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院行ERCP取石術(shù)治療的140例膽總管結(jié)石患者的臨床資料，其中男性82例，女性58例，年齡28～79(59.4±7.7)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)[5]：(1)經(jīng)MRCP或腹部CT、B超確診為原發(fā)性膽總管結(jié)石，并行ERCP取石術(shù)治療患者；(2)無嚴(yán)重心肺肝腎損害及UDCA服用禁忌者；(3)定期復(fù)查肝腎功能及結(jié)石復(fù)發(fā)情況者；(4)治療前均告知病情并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)隨訪資料不完整者；(2)取石術(shù)術(shù)后發(fā)生結(jié)石殘留、嚴(yán)重并發(fā)癥、死亡者；(3)嚴(yán)重凝血功能障礙者；(4)孕婦及80歲以上老年患者。按照術(shù)后UDCA服用情況，將140例患者分為未服用組23例，短期服用組(<1個(gè)月)75例和長期服用組(>9個(gè)月)42例；3組患者的年齡、性別、結(jié)石數(shù)量、結(jié)石大小、膽道手術(shù)史、手術(shù)時(shí)間等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 3組患者一般資料比較

1.2 方法及觀察指標(biāo) 所有患者術(shù)后均隨訪2年，術(shù)后每月進(jìn)行1次隨訪，采用電話隨訪或來院復(fù)診隨訪的方式；短期服用組的UDCA(商品名：優(yōu)思弗，德國Losan Pharma GmbH，批號：H20100502)劑量為250 mg/次，3次/d；長期服用組的UDCA劑量為500 mg/次，1次/d，睡前頓服。隨訪內(nèi)容包括：UDCA的不良反應(yīng)及結(jié)石復(fù)發(fā)情況(患者術(shù)后每1～3個(gè)月進(jìn)行1次腹部超聲或磁共振胰膽管造影檢查確診)。結(jié)石復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)B超或者磁共振胰膽管造影檢查確診膽總管結(jié)石；(2)首次膽總管取石術(shù)后和再次確診形成膽總管結(jié)石間隔半年以上。UDCA的不良反應(yīng)包括腹瀉、腹痛、結(jié)石鈣化、肝功能損傷、過敏反應(yīng)等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，多組間比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

3組患者ERCP術(shù)后2年結(jié)石復(fù)發(fā)率分別為未服用組21.74%(5/23)、短期服用組18.67%(14/75)、長期服用組2.38%(1/42)，其中長期服用組結(jié)石復(fù)發(fā)率均低于未服用組及短期服用組(χ2=4.573，P=0.033；χ2=6.389，P=0.011)，而未服用組及短期服用組結(jié)石復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.001，P=0.980)。服用UDCA患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討 論

近年來，我國膽道結(jié)石患者數(shù)量越來越多，針對膽總管結(jié)石患者，采用膽道探查+T管引流術(shù)或ERCP膽道取石術(shù)治療各有利弊，無論哪種方式均以解決當(dāng)前膽道梗阻帶來的一系列癥狀為主，無法從根本上有效地避免膽道結(jié)石的復(fù)發(fā)。研究發(fā)現(xiàn)，ERCP聯(lián)合十二指腸乳頭括約肌切開術(shù)治療后膽總管結(jié)石的復(fù)發(fā)率高達(dá)3%～24%[6]，可能與Oddi括約肌切開后膽總管壓力梯度下降引起細(xì)菌逆行感染相關(guān)[7]。我國肝膽管結(jié)石大多為膽色素結(jié)石[8]，目前認(rèn)為膽色素及相關(guān)脂質(zhì)在肝腸循環(huán)過程中一系列異常代謝的發(fā)生是肝膽管結(jié)石產(chǎn)生的重要機(jī)制之一[9]。在生理情況下，膽汁中的膽汁酸、膽紅素、膽固醇和磷脂維持一定的比例，膽紅素和膽固醇得以溶解于膽汁中，隨膽汁進(jìn)行排泄與代謝；若膽汁酸合成減少，膽汁中游離的膽紅素及膽固醇即升高，多余的膽固醇易形成膽固醇結(jié)石，膽紅素析出后使膽汁中生成較多的膽色素沉淀，構(gòu)成膽色素結(jié)石的主要成分；同時(shí)，膽汁中膽汁酸濃度顯著降低，不能有效地與膽汁中鈣離子結(jié)合形成可溶性鈣鹽，膽汁中增多的鈣離子作為底物與非結(jié)合膽紅素、軟脂酸及硬脂酸結(jié)合形成相應(yīng)的鹽類，導(dǎo)致膽汁中較易形成微膠粒，微膠粒達(dá)過飽和后以結(jié)晶方式析出，導(dǎo)致結(jié)石形成[10]。除此之外，疏水性膽酸通過腸肝循環(huán)重新入肝后對肝細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，影響肝細(xì)胞的分泌作用，導(dǎo)致膽汁淤積，也在一定程度上促進(jìn)結(jié)石的形成[11]。因此，糾正膽汁成分的失衡，提高膽汁酸濃度，增加親水性膽酸的比重，預(yù)防膽汁淤積，改善肝臟脂質(zhì)代謝尤其是膽固醇的代謝，是預(yù)防ERCP術(shù)后膽管結(jié)石復(fù)發(fā)的有效途徑。

UDCA是三級親水膽酸，在總膽酸池中占比較小，生理狀態(tài)下僅為4%～5%；服用UDCA膠囊后，血清膽酸濃度升高2～3倍，胃液中UDCA的比重也明顯增加，疏水膽酸的濃度明顯下降[12]。UDCA預(yù)防ERCP取石術(shù)術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)的機(jī)制如下：(1)UDCA通過競爭性抑制毒性內(nèi)源性膽酸的腸肝循環(huán)，取代其在細(xì)胞膜和細(xì)胞器上的分布，并包裹內(nèi)源性疏水膽酸形成非毒性微膠粒，防止其對肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞造成進(jìn)一步的損害，進(jìn)而從一定程度上促進(jìn)肝細(xì)胞的膽汁分泌，預(yù)防肝膽術(shù)后引起的感染和黃疸等并發(fā)癥[13-14]。① UDCA誘導(dǎo)鈣離子敏感蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)異構(gòu)體(細(xì)胞攝粒作用調(diào)節(jié)器)移位至肝細(xì)胞膜，促進(jìn)肝膽管囊泡細(xì)胞的攝粒作用；通過激活PKC，經(jīng)PKC依賴的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可增強(qiáng)肝細(xì)胞的胞吐作用，進(jìn)而增加膽汁酸分泌[15]。② UDCA促進(jìn)膽小管膜上負(fù)責(zé)膽汁酸排泌的轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白對毛細(xì)膽管膜的定位和插入，并在一定程度上刺激其表達(dá)[16-17]。③ UDCA通過增加肝臟中多種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)及活性，如膽鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、多耐藥相關(guān)蛋白陰離子轉(zhuǎn)換蛋白等，增強(qiáng)膽汁酸分泌。(2)UDCA可降低血液中膽固醇的含量、減少膽固醇結(jié)石的形成并溶解膽固醇結(jié)石。① UDCA抑制肝臟脂肪酸轉(zhuǎn)化成膽固醇過程中限速酶羥甲基戊二酰輔酶A還原酶的活性，使該轉(zhuǎn)化過程速率降低，同時(shí)增強(qiáng)膽固醇合成膽汁酸的相關(guān)限速酶7羥化酶活性，促進(jìn)膽固醇的排泄并抑制腸道的重吸收，從來路和去路兩方面降低膽固醇含量。② UDCA與膽固醇形成液晶，使膽固醇結(jié)晶溶解，從而起到溶石利膽的作用。③ 增加膽囊平滑肌的收縮，促進(jìn)結(jié)石的排出[18]。④ 減少膽汁中粘蛋白的分泌，降低膽汁中沉積物的含量，降低膽汁流的黏度，促進(jìn)膽汁分泌[15]。(3)UDCA通過抗氧化應(yīng)激反應(yīng)、抗膽汁酸誘導(dǎo)的凋亡作用保護(hù)肝細(xì)胞。① UDCA能減少線粒體去極化，抑制肝細(xì)胞生物氧化過程中細(xì)胞色素C釋放和參與凋亡的天冬氨酸蛋白水解酶激活，阻止其他物質(zhì)誘導(dǎo)肝細(xì)胞的凋亡[19]。② UDCA通過增加S-腺苷蛋氨酸轉(zhuǎn)移酶活性，調(diào)節(jié)肝臟細(xì)胞膜的流動性，提高促解毒硫化物如還原谷胱甘肽水平，發(fā)揮抗氧化作用。

本研究觀察服用不同療程UDCA的ERCP取石術(shù)術(shù)后患者的結(jié)石復(fù)發(fā)率，結(jié)果顯示，術(shù)后2年，未服用組、短期服用組、長期服用組的結(jié)石復(fù)發(fā)率分別為21.74%(5/23)、18.67%(14/75)、2.38%(1/42)，其中長期服用組結(jié)石復(fù)發(fā)率均低于未服用組及短期服用組(均P<0.05)，而未服用組及短期服用組結(jié)石復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明ERCP取石術(shù)后長期服用UDCA可以明顯降低膽總管結(jié)石的復(fù)發(fā)，且長期服藥并未觀察到嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。但是本研究為回顧性研究，且樣本量較小，觀察時(shí)間較短，故仍需多中心、多樣本及前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)結(jié)論。