子宮內(nèi)膜癌患者生存情況及其與臨床病理特征和相關(guān)免疫組化因子的相關(guān)性

練夢(mèng)南 韋有生 姚德生

(1 廣西南寧市第八人民醫(yī)院婦科，南寧市 530001，電子郵箱：871272325@qq.com；2 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科，南寧市 530021)

子宮內(nèi)膜癌是女性常見(jiàn)的生殖系統(tǒng)惡性腫瘤。多數(shù)子宮內(nèi)膜癌患者早期可出現(xiàn)明顯異常陰道出血或排液[1]，此時(shí)腫瘤病變尚局限于子宮體內(nèi)，通過(guò)手術(shù)治療可獲得較好的療效。但術(shù)后仍有20%的患者可能會(huì)復(fù)發(fā)，預(yù)后不良，這嚴(yán)重威脅患者的生命健康[2]。目前，臨床上使用單一臨床病理學(xué)指標(biāo)評(píng)估子宮內(nèi)膜癌患者的術(shù)后療效具有一定的局限性。因此，尋找新指標(biāo)用于綜合評(píng)估和預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜癌患者的術(shù)后病情和生存情況，對(duì)提高患者生存率以及改善疾病預(yù)后具有重要意義。本研究隨訪409例子宮內(nèi)膜癌術(shù)后患者，分析子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后生存的影響因素，旨在為臨床評(píng)估子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后病情、預(yù)測(cè)生存結(jié)局提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2010年1月至2016年12月在廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科住院治療的409例子宮內(nèi)膜癌患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理診斷為原發(fā)性子宮內(nèi)膜癌；(2)行擇期手術(shù)治療；(3)有免疫組化結(jié)果；(4)知情同意并接受隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤；(2)存在其他器官腫瘤轉(zhuǎn)移癌；(3)首次治療為放化療或激素治療；(4)信息不全。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法：根據(jù)2009年國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟分期選擇手術(shù)方式。其中開(kāi)腹手術(shù)157例(38.4%)，腹腔鏡下手術(shù)252例(61.6%)；筋膜外全子宮+雙附件切除術(shù)+雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)(聯(lián)合腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié))切除術(shù)72例(17.6%)，次廣泛全子宮/廣泛全子宮+雙側(cè)附件切除術(shù)+ 雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)(聯(lián)合腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié))切除術(shù)327例(80.0%)，腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)9例(7.2%)，1例(0.2%)Ⅰa期子宮內(nèi)膜腺癌患者要求保留生育功能，行子宮內(nèi)膜病灶切除術(shù)。此外，術(shù)后根據(jù)患者的綜合情況給予輔助治療，包括內(nèi)分泌治療、化療、放療或聯(lián)合輔助治療。

1.2.2 免疫指標(biāo)檢測(cè)：采用免疫組化En Vision法檢測(cè)雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、細(xì)胞增殖抗原Ki-67、腫瘤抑制基因P53蛋白表達(dá)。ER、PR試劑盒購(gòu)買自羅氏(上海)產(chǎn)品有限公司(批號(hào)：G03420、批號(hào)：F27627)，Ki-67、P53試劑盒購(gòu)買自福州邁新生物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司(批號(hào)：2007220672C3、批號(hào)：2006240674C3)。每張石蠟切片制片厚度為4 μm，常規(guī)行蘇木精-伊紅染色后觀察結(jié)果，隨后應(yīng)用免疫組化En Vision法檢測(cè)ER、PR、Ki-67和P53蛋白的表達(dá)情況。陽(yáng)性判斷標(biāo)準(zhǔn)：在高倍鏡下觀察，細(xì)胞核為黃褐色提示ER、PR、Ki-67、P53陽(yáng)性表達(dá)。隨機(jī)選擇5個(gè)高倍視野，陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)與同種類細(xì)胞數(shù)的比值>10%則可判斷為陽(yáng)性。

1.2.3 隨訪：安排專人進(jìn)行電話隨訪及病例查詢，并對(duì)患者臨床和隨訪信息進(jìn)行收集、整理。患者出院后3年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次，出院后3～5年每6個(gè)月隨訪1次，出院后5年以上每年隨訪1次，直至隨訪截止或終止發(fā)生事件。隨訪時(shí)間以術(shù)后第2天開(kāi)始算，截止時(shí)間為2018年12月31日，當(dāng)患者因子宮內(nèi)膜癌發(fā)生死亡，則認(rèn)為疾病結(jié)局不良。

1.2.4 臨床資料收集：收集研究對(duì)象人口學(xué)、臨床病理、免疫組化和術(shù)后隨訪生存信息。人口學(xué)信息包括年齡、體質(zhì)指數(shù)、是否絕經(jīng)、孕產(chǎn)史等；臨床病理指標(biāo)包括病理類型、手術(shù)-病理分期、腫瘤直徑、是否發(fā)生淋巴脈管間隙浸潤(rùn)、組織學(xué)分級(jí)、肌層浸潤(rùn)深度、是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)治療途徑等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；生存分析采用壽命表法計(jì)算生存率，影響因素分析采用Cox回歸模型。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 409例子宮內(nèi)膜癌患者基本信息 409例子宮內(nèi)膜癌患者年齡26～76歲，體質(zhì)指數(shù)14.8～43.8 kg/m2，其他基本資料見(jiàn)表1。

表1 409例子宮內(nèi)膜癌患者基本信息

2.2 409例子宮內(nèi)膜癌患者的生存情況 409例子宮內(nèi)膜癌患者隨訪時(shí)間為0～108個(gè)月(0個(gè)月指死亡時(shí)間<1個(gè)月)，中位隨訪時(shí)間為60個(gè)月，中位生存時(shí)間為96個(gè)月；死亡57例，1年、3年、5年生存率分別為98.0%、92.0%和83.0%。見(jiàn)圖1。

圖1 409例子宮內(nèi)膜癌患者的生存情況

2.3 影響子宮內(nèi)膜癌患者生存的單因素Cox分析 以年齡、體質(zhì)指數(shù)等16個(gè)指標(biāo)為自變量，以生存情況為因變量，進(jìn)行Cox回歸分析，變量賦值見(jiàn)表2。單因素分析結(jié)果顯示，年齡、體質(zhì)指數(shù)、是否絕經(jīng)、病理類型、TNM分期、腫瘤直徑、肌層浸潤(rùn)深度、組織學(xué)分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴脈管間隙浸潤(rùn)以及癌組織中ER、PR、P53表達(dá)情況是子宮內(nèi)膜癌患者生存的影響因素(均P<0.05)，見(jiàn)表3。

表2 變量賦值情況

表3 子宮內(nèi)膜癌患者生存影響因素的單因素Cox分析

2.4 子宮內(nèi)膜癌患者生存影響因素的多因素Cox分析 將單因素分析差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入多因素Cox回歸模型，賦值同表2。結(jié)果顯示，病理類型、組織學(xué)分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、PR和P53表達(dá)情況是子宮內(nèi)膜癌患者生存的獨(dú)立影響因素(均P<0.05),見(jiàn)表4。不同病理特征及免疫組化因子表達(dá)情況的患者生存曲線見(jiàn)圖2～6。

表4 子宮內(nèi)膜癌患者生存影響因素的多因素Cox回歸分析

圖2 不同病理分型的子宮內(nèi)膜癌患者生存曲線

圖3 不同組織分化程度的子宮內(nèi)膜癌患者生存曲線

圖4 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和無(wú)轉(zhuǎn)移的子宮內(nèi)膜癌患者生存曲線

圖5 不同PR表達(dá)情況的子宮內(nèi)膜癌患者生存曲線

圖6 不同P53表達(dá)情況的子宮內(nèi)膜癌患者生存曲線

3 討 論

子宮內(nèi)膜癌是我國(guó)常見(jiàn)的婦科腫瘤，其發(fā)病率和總體病死率逐年增加，每年病死率以1.4%的速度上升[3]，嚴(yán)重威脅女性生命健康。對(duì)于早期子宮內(nèi)膜癌患者，臨床上多采取手術(shù)治療，但術(shù)后患者仍有一定的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，這導(dǎo)致疾病結(jié)局不良。探討子宮內(nèi)膜癌患者生存結(jié)局預(yù)測(cè)指標(biāo)對(duì)提高子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后生存率具有重要意義。

本組409例子宮內(nèi)膜癌患者的中位生存期為96個(gè)月，提示子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行手術(shù)切除治療具有較好的療效。Cox分析顯示，病理類型、組織分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況均是子宮內(nèi)膜癌患者生存的獨(dú)立影響因素(P<0.05)。原因可能為：(1)不同病理類型的子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后具有差異性，漿液性癌、特殊病理類型子宮內(nèi)膜癌患者易發(fā)生早期淋巴和脈管間隙浸潤(rùn)，腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)增加，因此預(yù)后差[4]。本研究結(jié)果顯示，子宮漿液性癌、其他病理類型的患者發(fā)生死亡風(fēng)險(xiǎn)均高于典型的子宮內(nèi)膜樣腺癌，與董洪芳[5]的研究結(jié)果相似。(2)組織學(xué)分級(jí)程度與子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后具有相關(guān)性。分化好的腫瘤往往局限于子宮內(nèi)膜，發(fā)生肌層浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)小，疾病預(yù)后較好，反之則越差。本研究中，低分化/未分化的子宮內(nèi)膜癌患者發(fā)生死亡風(fēng)險(xiǎn)高于高分化者，與其他研究[6-7]結(jié)果相似。這提示臨床上應(yīng)加強(qiáng)對(duì)低分化患者的術(shù)后輔助治療，及早評(píng)估患者預(yù)后，避免不良預(yù)后發(fā)生。(3)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是子宮內(nèi)膜癌患者生存預(yù)后的重要影響因素[8-9]。本研究中，未發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移的子宮內(nèi)膜癌患者發(fā)生死亡風(fēng)險(xiǎn)低于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，與劉婷等[10]的研究結(jié)果相似。在2018年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)發(fā)布的指南中，子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)中淋巴結(jié)切除范圍應(yīng)包括子宮引流范圍的區(qū)域淋巴結(jié)，這有利于有效地判斷腫瘤轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)情況。但也有學(xué)者認(rèn)為切除淋巴結(jié)有可能破壞機(jī)體免疫屏障和降低免疫細(xì)胞功能，從而損害機(jī)體免疫系統(tǒng)，對(duì)術(shù)后殘余腫瘤細(xì)胞的發(fā)展可能具有一定的促進(jìn)作用。因此，對(duì)于子宮內(nèi)膜癌患者，手術(shù)時(shí)淋巴結(jié)的切除范圍還需深入探討。

免疫組化因子能夠綜合反映病情發(fā)生、發(fā)展情況，近年來(lái)研究表明，免疫組化因子在預(yù)測(cè)和評(píng)估疾病預(yù)后中具有重要作用[11]。子宮內(nèi)膜的增殖與雌、孕激素相關(guān)，雌、孕激素可分別結(jié)合ER、PR，以活化形式結(jié)合到染色體相應(yīng)位置，激活增殖相關(guān)基因，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，從而促進(jìn)內(nèi)膜細(xì)胞增殖[12]。孕激素能夠抑制細(xì)胞的有絲分裂，促進(jìn)增生期子宮內(nèi)膜向分泌期轉(zhuǎn)變，起到抗腫瘤的作用[13]。本研究中，癌組織中PR和P53的表達(dá)情況是子宮內(nèi)膜癌患者生存的獨(dú)立影響因素，PR陽(yáng)性的子宮內(nèi)膜癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)低于PR陰性者(P<0.05)。這是因?yàn)榻M織中PR表達(dá)陰性時(shí)，孕激素不能有效地結(jié)合PR，導(dǎo)致其抑制細(xì)胞有絲分裂能力下降，抗腫瘤能力較弱，從而導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加。檢測(cè)子宮內(nèi)膜癌患者PR的表達(dá)情況，對(duì)于患者生存預(yù)后的評(píng)估，以及術(shù)后的內(nèi)分泌治療、抗PR靶向藥物治療的選擇，均具有一定的指導(dǎo)意義。P53是人體內(nèi)重要的抑癌基因，其參與調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄過(guò)程，抑制細(xì)胞的增殖。有研究顯示，P53陽(yáng)性與子宮內(nèi)膜癌多個(gè)臨床病理學(xué)特征相關(guān)，可用于綜合評(píng)價(jià)子宮內(nèi)膜癌患者的病情進(jìn)展和預(yù)后情況[14]。本研究中，P53陽(yáng)性的子宮內(nèi)膜癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)高于P53陰性者，與其他研究[15-16]結(jié)果相似。這提示P53的表達(dá)可用于綜合評(píng)估子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后病情，對(duì)于提供精準(zhǔn)化治療、評(píng)估預(yù)后，以及降低不良疾病預(yù)后發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，具有重要的意義。癌組織中ER和Ki-67的表達(dá)情況與子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后無(wú)關(guān)，與夏朝暉等[17]的研究結(jié)果相似，但ER和Ki-67是否與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生有關(guān)還有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，非子宮內(nèi)膜樣腺癌、組織學(xué)分級(jí)低、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、癌組織中PR陰性或P53陽(yáng)性的子宮內(nèi)膜癌患者生存預(yù)后差，PR和P53的表達(dá)情況或?qū)ψ訉m內(nèi)膜癌患者生存預(yù)后的評(píng)估具有預(yù)測(cè)作用。