碘-125粒子植入近距離放療聯(lián)合化療治療老年晚期非小細胞肺癌的臨床研究▲

吳春蓉 李 波 向德兵 彭春芳 孫貴銀 陳江艷

(重慶市江津區(qū)中心醫(yī)院1 腫瘤科，2 心內科，重慶市 402260，電子郵箱：2008zjwcr@163.com)

肺癌已成為全球主要的惡性腫瘤，是近幾十年來癌癥相關死亡的主要原因[1]，約80%的肺癌患者屬于晚期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)[2]。老年肺癌患者的特點是短期惡化較快，可出現(xiàn)劇烈咳嗽、胸痛、呼吸困難、體重減輕等，主要治療方法包括手術、化療、放療、靶向治療、免疫治療等，但這些治療都可能對老年患者的身體造成不同程度的副作用。而生活質量已成為臨床癌癥研究的一個重要終點指標，尤其對于老年NSCLC患者[3]。

碘-125粒子具有體積小、能量低、半衰期短等物理特性。碘-125粒子植入治療肺癌等實體腫瘤的時間一般不超過30～45 min[4]，且永久植入碘-125粒子能夠釋放高輻射劑量(100～140 Gy)，這種劑量在短距離內會急劇減少，降低嚴重放射性損傷的風險[5]。此外，碘-125粒子近距離放療的其他毒副反應如血液學毒副反應、食管炎、黏膜炎、放射性皮膚損傷等發(fā)生率也比較罕見，其與化療聯(lián)合治療肺癌也不會增加化療的并發(fā)癥發(fā)生率[6]，且由于治療時間短，患者的依從性較好。目前，碘-125粒子植入已應用于晚期難治性肺癌的治療中，并取得較好的效果[7-8]。但碘-125粒子植入治療老年晚期NSCLC的效果如何，目前鮮有報告。本文回顧性分析碘-125粒子植入聯(lián)合化療治療老年晚期NSCLC的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2011年1月至2017年12月在我院治療的92例Ⅲ期或Ⅳ期老年NSCLC患者的臨床資料。原發(fā)腫瘤-區(qū)域淋巴結-遠處轉移(tumor-node-metastasis，TNM)分期符合美國癌癥聯(lián)合委員會第七版標準[9]。納入標準：患者接受治療后的生存期預計3個月以上，造血、肝腎功能正常、凝血功能正常。排除標準：拒絕碘-125粒子植入治療或不適合碘-125粒子植入治療者，如腫瘤位于心臟、大血管、脊髓或縱隔。根據(jù)治療方法將患者分為A組和B組，每組46例。患者及其家屬對本研究知情同意。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2 方法 兩組患者均接受紫杉醇(廠家：海南新世通制藥有限公司，國藥準字號：H20066089，劑量：135 mg/m2，第1天)和順鉑(廠家：齊魯制藥有限公司，國藥準字號：H20023461，劑量：30 mg/m2，第1～3天)化療，21 d為1周期；A組在此基礎上，于第1個化療周期后2周進行碘-125粒子近距離放療，治療1次。碘-125粒子植入治療方法：采用西門子64排螺旋CT掃描儀計算腫瘤體積，放療醫(yī)師制定計劃目標體積劑量為100～140 Gy，在CT引導下，植入針準確到達腫瘤部位(避免損傷重要器官，如主要支氣管、重要血管、心臟和脊髓)后，以1.0～1.5 cm的間隔植入碘-125粒子。如果患者身體狀況能耐受，兩組均重復6個周期的化療。治療期間常規(guī)行血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能檢查，每3個月行一次增強CT掃描，評估腫瘤體積，A組同時觀察是否有植入相關并發(fā)癥，如出血、粒子移位、氣胸。

1.3 隨訪 治療結束后開始隨訪，每3個月進行門診及電話隨訪1次，隨訪的內容包括疼痛改善情況、一般體能狀態(tài)、CT復查肺腫瘤消退情況、血液學毒性、放射性損傷等，并記錄無進展生存時間、總生存時間等。隨訪時間截至2019年4月。

1.4 觀察指標 (1)療效：治療6個月后根據(jù)實體瘤的情況評價治療效果[10]。完全緩解指靶病灶消失，至少持續(xù)4周；部分緩解指靶病灶直徑之和比基線水平減少至少30%，持續(xù)4周及以上。治療有效率=(完全緩解+部分緩解)例數(shù)/總人數(shù)×100%。(2)總生存期：總生存期為自確診之日起至死亡或研究結束的時間間隔。(3)無進展生存期(progression-free survival,PFS)：PFS是指從治療開始到疾病進展、死亡或研究結束的時間間隔。(4)不良反應：應用美國腫瘤放射治療協(xié)作組織毒性標準[11]評估放療的急性和長期不良反應，觀察范圍包括皮膚、黏膜、咽部、食管、心臟、肺等，分為0～4級；應用美國癌癥研究所常見毒性判定標準3.0版[12]評估化療的不良反應，具體如下：白細胞計數(shù)在(3.0～3.9)×109/L、(2.0～2.9)×109/L、(1.0～1.9)×109/L、<1.0×109/L分別評為1～4分；血紅蛋白在≥100 g/L、80～99 g/L、65～79 g/L、<65 g/L分別評為1～4分；血小板計數(shù)在≥75×109/L、(50～74.9)×109/L、(25～49.9)×109/L、<25×109/L分別評為1～4分；評分越高表示該指標下降越多。(5)疼痛評分：治療前及結束后3個月，采用數(shù)值評分量表(Numerical Rating Scale,NRS)[13]評估疼痛情況，數(shù)字0～10代表不同程度的疼痛評分，0為無痛；1～3為輕度疼痛；4～6為中度疼痛；7～10評分重度疼痛，讓患者自己圈出一個最能代表疼痛程度的數(shù)字。(6)體能狀態(tài)：治療前及結束后3個月，應用東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評分[14]判斷患者的體能狀態(tài)。0級為活動能力完全正常，與起病前活動能力無任何差異；1級為能自由走動及從事輕體力活動，但不能從事較重的體力活動；2級為能自由走動及生活自理，但已喪失工作能力，日間一半以上時間可以起床活動；3級為生活僅能部分自理，日間一半以上時間臥床或坐輪椅；4級為臥床不起，生活不能自理；5級為死亡。

1.5 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料以(x±s)或M(P25，P75)表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗或秩和檢驗。兩組患者的生存情況采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，log-rank檢驗比較組間差異。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者療效的比較 兩組患者隨訪時間4～46個月，中位隨訪時間為22個月。隨訪6個月后，A組的完全緩解、部分緩解患者分別為5例(10.9%)、26例(56.5%)，B組分別為3例(6.5%)、16例(34.8%)，A組患者的治療有效率為67.4%(31/46)，B組為41.3%(19/46)，A組治療有效率高于B組(χ2=6.307，P=0.012)。

2.2 兩組患者的生存情況的比較 A組患者中位PFS為13個月(95%CI:12.69～13.30)，長于B組的8個月(95%CI：7.61～8.38)(χ2=118.522,P<0.001)，見圖1。A組患者的中位總生存時間為22個月(95%CI:21.02～22.98)，長于B組的17個月(95%CI:15.65～18.34)(χ2=74.628,P<0.001)，見圖2。

圖1 兩組患者無進展生存曲線圖

圖2 兩組患者總生存曲線圖

2.3 治療前后兩組患者疼痛程度及體能狀態(tài)的比較 治療前，兩組的疼痛程度、體能狀態(tài)差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；治療后，A組的疼痛程度、體能狀態(tài)均優(yōu)于B組(均P<0.05)。見表2、3。

表2 治療前后兩組患者疼痛程度的比較(n)

表3 治療前后兩組患者體能狀態(tài)的比較(n)

2.4 兩組不良反應的比較 A組碘-125粒子近距離放療后，4例患者出現(xiàn)輕度氣胸，無胸部壓迫，氣胸逐漸吸收，無須進一步治療，未發(fā)生放射性肺炎、局部皮膚紅斑或咯血。兩組患者的白細胞減少、血紅蛋白減少、血小板數(shù)量減少程度差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表4。給予重組人粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子、重組人白細胞介素11、促紅細胞生成素等治療后血細胞計數(shù)升高并趨向正常。

表4 兩組患者的化療不良反應發(fā)生情況的比較(n)

3 討 論

肺癌發(fā)病率高，嚴重威脅人類生命健康。大多數(shù)肺癌患者診斷時已是晚期，不能進行手術切除，放化療是晚期患者主要的治療手段。外放療(即遠距離放療)易出現(xiàn)放射性肺炎、食管炎等急慢性放射性損傷[15]，且放療時間一般超過1個月，患者治療依從性不高；而老年肺癌患者肺功能較差，易合并慢性阻塞性肺疾病等，一般情況較差，生活質量不高[16]。意大利多中心老年肺癌研究試驗表明[17]，生活質量是影響老年NSCLC患者放療聯(lián)合化療或單純化療療效的因素之一，應重視對老年NSCLC患者生活質量的評價。

碘-125粒子植入是一種體內放射治療手段，其在前列腺癌[18]、腦腫瘤[19]、復發(fā)宮頸癌[20]等的治療中均取得較好的療效，也廣泛用于肺癌的治療。Li等[8]發(fā)現(xiàn)，復發(fā)或轉移的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者接受碘-125粒子近距離放射治療可以獲得更長的PFS和更高的總生存時間。Yu等[21]的研究結果顯示，與單純化療相比，碘-125粒子近距離放療聯(lián)合化療治療NSCLCⅢ期復發(fā)患者的療效更好，中位PFS更長，且無嚴重并發(fā)癥發(fā)生。本研究結果也顯示,A組的中位PFS和中位總生存時間長于B組，療效和治療有效率均優(yōu)于或高于B組(均P<0.05)。這提示對老年晚期NSCLC患者采用碘-125粒子植入近距離放療聯(lián)合化療的效果優(yōu)于單純化療。

研究顯示，碘-125粒子植入治療在改善患者生活質量、緩解腫瘤相關癥狀方面具有顯著優(yōu)勢。如Song等[22]研究顯示，與最佳支持治療(除外放化療、分子靶向治療等手段外的其他治療，包括必要的營養(yǎng)支持、有效的止痛治療、防治感染、緩解便秘、糾正貧血和白細胞減低、心理疏導等)相比，碘-125粒子植入近距離放療不僅可提高局部晚期NSCLC患者的生活質量，還可減輕腫瘤相關癥狀，如咳嗽、胸痛、胸悶、聲音嘶啞等。Jiao等[23]研究發(fā)現(xiàn)碘-125粒子植入近距離放療能明顯緩解惡性腫瘤骨轉移導致的疼痛。本研究結果顯示，治療后，A組患者疼痛輕于B組，體能狀態(tài)優(yōu)于B組，且沒有出現(xiàn)大咯血、放射性肺炎、嚴重氣胸、感染、嚴重(4分)血液學毒性等并發(fā)癥。這提示與單純化療相比，碘-125粒子植入近距離治療聯(lián)合化療對老年晚期NSCLC患者更有效，并能改善患者的疼痛情況及體能狀態(tài)，不增加不良反應的發(fā)生率。

綜上所述，與單純化療相比，碘-125粒子植入近距離放療聯(lián)合化療治療老年晚期NSCLC患者的療效更好，可以延長患者中位PFS，改善生活質量，且不增加不良反應的發(fā)生率。但本研究樣本量較小，相關研究結果還需進一步擴大樣本量驗證。