脾切除術對肝豆狀核變性合并脾功能亢進患者肝功能的影響▲

魏肥生 于慶生 潘晉方 沈 毅 張 琦 王 振 黃 龍

(1 安徽中醫(yī)藥大學研究生院，合肥市 230031，924367560@qq.com；2 安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院普外一科，合肥市 230031；3 安徽省中醫(yī)藥科學院中醫(yī)外科研究所，合肥市 230031)

肝豆狀核變性(hepatolenticular degeneration，HLD)又稱Wilson病，是一種常染色體隱性遺傳疾病，發(fā)病率約為 1/100 000 至 1/30 000[1]。我國該病較多見，主要發(fā)病人群為兒童和青少年，常隱匿起病，臨床表現多樣，因病程發(fā)展快，如不及時治療會導致嚴重后果，甚至危及生命[2]。HLD的發(fā)病機理為基因異常導致機體銅排泄障礙，大量的銅沉積于腦組織、肝臟、腎臟及角膜等處，引起相應的器官功能障礙。其中銅沉積于肝臟可引起肝硬化，導致門靜脈高壓，臨床上可出現脾腫大、脾亢等癥狀[3-4]。HLD患者需要終身驅銅治療，由于驅銅藥物可以抑制骨髓造血功能引起全血細胞下降，故合并脾功能亢進(脾亢)時常需脾切除治療。本研究回顧性分析178例HLD合并脾亢患者脾切除術后的臨床資料，旨在了解脾切除術對HLD合并脾亢患者肝功能的影響?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2015年1月至2018年6月在安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院普外一科進行脾切除術治療的178例HLD合并脾亢患者的臨床資料，其中男性94例，女性84例，年齡(27.53±11.30)歲；肝功能分級Child-Pugh A級113例，B級為65例；單純脾切除術159例，脾切除合并門奇靜脈斷流術19例。納入標準：(1)經臨床確診為HLD；(2)彩超、血液檢查、骨髓穿刺等診斷為脾亢；(3)Child-Pugh分級A級或B級；(4)研究對象知情同意并簽署知情同意書。排除標準：合并嚴重心、肺、肝、腎功能異?；蛘系K不能耐受手術者。本研究經醫(yī)院倫理學委員會批準。

1.2 診斷標準 HLD診斷標準[5]：(1)家族遺傳史：父母是近親婚配、同胞有HLD患者或病死原因不明的肝病者。(2)緩慢進行性震顫、肌僵直、構語障礙等錐體外系癥狀、體征和(或)肝癥狀。(3)肉眼或裂隙燈證實有角膜色素環(huán)(Kayser-Fleisher環(huán)，K-F環(huán))。(4)尿銅<1.6 μmoL/24 h。(5)肝銅>250 μg/g(干重)。凡完全具備上述(1)～(3)項或(2)及(4)項者，可確診為臨床顯性型HLD；僅具有上述(3)～(5)項或(3)(4)項者屬無癥狀型HLD；僅有(1)(2)項或(1)(3)項者，應懷疑HLD。肝功能Child-Pugh分級標準[6]：以肝性腦病、腹水、血清膽紅素、血清白蛋白、凝血酶原時間(prothrombin time,PT)5項指標的異常程度計分。A級為5～6分，手術危險度??；B級為7～9分，手術危險度中等；C級為10～15分，手術危險度高。脾亢分級標準[7]：(1)輕度脾亢：白細胞計數(3.0～4.0)×109/L，紅細胞計數(2.5～3.5)×1012/L，血小板計數(7.0～10.0)×109/L。(2)中度脾亢：白細胞計數(2.0～<3.0)×109/L，紅細胞計數(1.5～<2.5)×1012/L，血小板計數(5.0～<7.0)×109/L。(3)重度脾亢：白細胞計數<2.0×109/L，紅細胞計數<1.5×1012/L，血小板計數<5.0×109/L。

1.3 方法

1.3.1 術前準備：(1)恢復肝功能：除外基礎護肝治療，還給予患者青霉胺、二巰基丙磺酸鈉、葡萄糖酸鋅驅銅治療，共6個療程[8-11]。(2)改善凝血功能：術前1周補充維生素K1，酌情聯合應用蛇毒血凝酶、凝血酶原復合物、新鮮血漿和(或)血小板。

1.3.2 麻醉和手術方法：所有患者均采用氣管插管靜脈復合麻醉，取平臥位，常規(guī)消毒鋪巾后，取上腹部正中切口，逐層開腹。進入腹腔后首先分離胃與結腸，分離下極胃脾韌帶并切斷、結扎，顯露胰腺，切開胰腺被膜，顯露和結扎脾動脈，在接近無血狀態(tài)下，分束解剖、結扎脾臟2～3級血管，游離鉗夾脾蒂，切斷并結扎脾蒂，不做脾蒂的集束結扎，再將脾膈韌帶、脾結腸韌帶、脾胰韌帶和脾腎韌帶分別切斷并結扎，切除脾臟，創(chuàng)面漿膜化縫合。術后常規(guī)護肝、止血、補液抗感染等對癥治療。

1.4 觀察指標 (1)ALT、AST、白蛋白、總膽紅素及PT：分別于術前及術后第1、14天采集患者空腹靜脈血4 mL，應用H7 600-120E型生化分析儀(日立公司)，采用光電比色法檢測患者ALT、AST、白蛋白、總膽紅素水平；應用CS5100型全自動血凝儀(Sysmex公司)，采用免疫比濁法檢測患者PT，其中ALT、AST、白蛋白、總膽紅素及PT正常范圍參照我院標準,分別為：9～50 U/L、15～40 U/L、40～55 g/L、3.42～20.53 μmol/L、9～13 s。(2)Child-Pugh分級：分別于術前及術后第1、14天，參照肝功能Child-Pugh分級標準[6]，按肝性腦病、腹水、血清膽紅素、白蛋白、PT五項異常程度進行計分并匯總，以此確定肝功能分級。(3)肝動脈、門靜脈內徑：分別于術前及術后第1、7、14天采用彩色多普勒超聲儀檢測肝動脈、門靜脈內徑。

1.5 統計學分析 采用SPSS 21.0軟件進行統計學分析。計量資料以(x±s)或M(P25，P75)表示，數據滿足正態(tài)分布時組間比較采用配對t檢驗，否則采用Wilcoxon秩和檢驗；計數資料以例數和百分數表示，比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 患者手術前后ALT、AST、白蛋白、總膽紅素及PT水平的比較 術后第1天的ALT、AST、總膽紅素水平高于術前，白蛋白水平低于術前；術后第14天的ALT、AST、總膽紅素、PT水平均低于術前及術后第1天，而白蛋白水平均高于術前及術后第1天(均P<0.05)。見表1。

表1 患者手術前后ALT、AST、白蛋白、總膽紅素及PT水平的比較

2.2 患者手術前后各時間點肝功能Child-Pugh分級的比較 術后第1天患者的Child-Pugh分級A級占比低于術前(χ2=6.063，P=0.014)，而術后第14天Child-Pugh分級A級占比均高于術前及術后第1天(χ2=46.549，P<0.001；χ2=80.323，P<0.001)。見表2。

表2 患者手術前后各時間點肝功能Child-Pugh分級的比較[n(%)]

2.3 患者手術前后肝動脈、門靜脈內徑的比較 肝動脈內徑隨著時間延長而逐漸增大，而術后第14天門靜脈內徑均小于術前及術后第1天(均P<0.05)。見表3。

表3 患者手術前后肝動脈、門靜脈內徑的比較(x±s，mm)

3 討 論

HLD是一種常染色體隱性遺傳疾病，由于基因異常導致機體銅排泄障礙，大量的銅沉積于肝臟，直接導致肝細胞損害和肝功能異常，引起肝硬化、脾腫大、脾亢等，嚴重影響患者的生存質量。青霉胺和二巰丁二鈉是目前治療HLD的首選藥物，但二者可抑制骨髓造血功能，引起血小板和白細胞減少[12]。研究發(fā)現，脾切除術可明顯改善患者血象，同時可以改善肝功能[13-14]。因此，HLD患者可以考慮行脾切除術治療，以提高生活質量，延長生存時間。

本研究結果顯示，術后第1天的ALT、AST、總膽紅素水平高于術前，白蛋白水平低于術前；術后第14天的ALT、AST、總膽紅素、PT水平均小于術前及術后第1天，而白蛋白水平均高于術前及術后第1天(均P<0.05)；肝動脈內徑隨著時間延長而逐漸增大；術后第14天的門靜脈內徑均小于術前及術后第1天(均P<0.05)。由此可知脾切除術后第1天，肝功能進一步損害，而術后第14天，肝功能較術前改善(P<0.05)。研究表明，在內臟血管神經和激素調節(jié)的共同作用下，脾靜脈和腸系膜上靜脈之間有相互代償作用，脾切除后腸系膜上靜脈血流量代償性增加，因此較多經腸道吸收的營養(yǎng)物質輸送至肝臟；同時，因自由門靜脈壓下降，有利于胰腺靜脈回流，輸送至肝臟的胰島素及胰高血糖素等營養(yǎng)因子增多，有利于肝細胞的再生和修復[15]。脾動脈和肝動脈共用一個腹腔干動脈，脾動脈血流的增加會爭奪肝動脈的血流，而結扎脾動脈后，在自身調節(jié)功能作用下肝動脈血流量勢必增加；同時脾切除后門靜脈壓下降，門靜脈內徑變小，而肝竇壓力下降，導致肝動脈內徑增大，肝動脈明顯擴張，因此經肝動脈供氧量增加[16]；再者，脾切除后門靜脈壓下降可有效地緩解胃腸道淤血水腫，患者食欲得到改善，利于營養(yǎng)物質的攝入消化吸收。以上因素均利于肝細胞的再生和修復。本研究結果顯示，術后第1天患者Child-Pugh分級A級占比低于術前，而術后第14天患者Child-Pugh分級A級占比均高于術前及術后第1天(均P<0.05)，這提示由于手術與麻醉等因素的影響，術后第1天肝功能有進一步損害的可能，而后肝功能逐漸恢復。有學者曾對38例肝硬化患者行脾切除術后隨訪1年，發(fā)現患者總膽紅素與PT水平顯著改善，認為脾切除可以改善肝功能[17]。

綜上所述，脾切除術治療HLD合并脾亢可明顯改善患者肝功能，降低患者PT水平，原因可能與脾切除后肝動脈內徑增大，而門靜脈內徑減小有關。但是本研究為回顧性研究，且隨訪時間較短，其結論還需進一步探討。