小劑量阿司匹林預(yù)防子癇前期臨床觀察*

班小娟 ，焦素芬 ，孫紹靜 ，張詠梅 ，邢慧敏

（1. 河北省石家莊市正定縣人民醫(yī)院，河北 石家莊 050800； 2. 河北省石家莊市婦幼保健院，河北 石家莊 050800）

子癇前期是孕婦在妊娠20 周左右出現(xiàn)的，以血壓升高、尿蛋白量增加、組織水腫為主要特征的妊娠期并發(fā)癥，會導(dǎo)致孕婦出現(xiàn)頭痛、眼花、惡心、嘔吐、上腹不適等系列癥狀，嚴重者可導(dǎo)致抽搐、昏迷等，嚴重危害肝、腎、腦功能，影響妊娠結(jié)局及胎兒健康，是導(dǎo)致孕婦、胎兒在妊娠期死亡的重要誘因[1－2]。我國子癇前期的發(fā)病率為10% ～15%，發(fā)病人群基數(shù)大，對妊娠期婦女的妊娠過程和生命健康產(chǎn)生嚴重的負面影響[3]。妊娠期高血壓、糖尿病、腎病、多胎妊娠、高齡、肥胖、自身免疫性疾病等均為其發(fā)病的高危因素[4]。其發(fā)病機制與血壓升高、凝血功能異常、血栓形成等相關(guān)[5]。阿司匹林為臨床常用的抗血小板聚集藥物，能抑制血栓形成，有報道其預(yù)防子癇前期發(fā)生效果良好[6]。胎盤生長因子（PIGF）可調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細胞及滋養(yǎng)細胞，促進新生血管生成，檢測其水平對子癇前期的診斷、鑒別、治療監(jiān)測有指導(dǎo)作用[7]。本研究中觀察了小劑量阿司匹林預(yù)防子癇前期的效果及對患者PIGF 水平的影響。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：至少具有妊娠期高血壓史、子癇前期家族史、慢性高血壓、糖尿病、慢性腎病史、多胎妊娠史、自身免疫性疾病、肥胖癥（體質(zhì)量指數(shù)≥25 kg ／m2）、高齡（≥35 歲）等子癇前期發(fā)病的高危因素其中1 項；精神狀態(tài)、認知功能正常；對本研究擬用藥物無過敏反應(yīng)。本研究方案符合《赫爾辛基宣言》中的醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求，孕婦簽署知情同意書。

表1 兩組孕婦一般資料比較（n ＝57）

排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴重婦科疾病；凝血功能異常；自身免疫性疾??；基礎(chǔ)資料缺失或不完整。

脫落／剔除標(biāo)準(zhǔn)：未按本研究治療方案服藥；中途退出本研究；因出現(xiàn)胎兒畸形、死胎等突發(fā)情況而提前終止妊娠；未定期前往門診復(fù)查；隨訪期間失訪。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2017 年2 月至2019 年2 月收治的子癇前期高危孕婦114 例，按門診接診順序編號，采用奇偶數(shù)法分為觀察組和對照組，各57 例。兩組孕婦一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表1。

1.2 方法

兩組孕婦采用雙盲法給藥，均服用相同維生素C、維生素E、葉酸、鈣片等補充劑。觀察組孕婦從孕12 周開始于夜間睡前口服阿司匹林腸溶片（臨汾寶珠制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H14023070，規(guī)格為每片 25 mg），每次50 mg，每日1 次，直至分娩前 1 d 停藥。對照組孕婦同時給予同規(guī)格安慰劑（醫(yī)院制劑室制備，服用方法同觀察組）。

1.3 觀察指標(biāo)

子癇前期發(fā)病率：參照《婦產(chǎn)科學(xué)（第八版）》[8]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，即妊娠20 周后出現(xiàn)高血壓癥狀(收縮壓≥140 mmHg、舒張壓≥90 mmHg)；隨機尿蛋白呈陽性，24 h尿蛋白定量≥0.3 g。記錄妊娠期間子癇前期的發(fā)病率。

PIGF 水平：治療前及治療后(孕 20，28，34 周，分娩前1 d)采集空腹靜脈血各約3 mL，離心、分離得血清，采用放射免疫分析法，使用UniCel DxI 800 型放射免疫分析儀（美國 Beckman－Coulter 公司）檢測PIGF 水平，試劑盒購自安徽深藍醫(yī)療科技股份有限公司，按儀器操作規(guī)程和試劑盒說明書操作。

妊娠結(jié)局：統(tǒng)計剖宮產(chǎn)、產(chǎn)后大出血、低出生體質(zhì)量兒、胎兒宮內(nèi)窘迫、新生兒死亡等妊娠結(jié)局發(fā)生情況。

安全性：統(tǒng)計服藥期間孕婦惡心嘔吐、皮疹、肌肉酸痛、頭暈耳鳴、肝功能異常等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表 2 至表 4。觀察組子癇前期發(fā)生率為10.53% ， 明 顯 低 于 對 照 組 的 26.32% （ χ2＝ 4.728，P ＝ 0.030 ＜ 0.05）。

3 討論

子癇前期是妊娠期婦女常見并發(fā)癥，發(fā)病機制復(fù)雜，相關(guān)的多因素分析、臨床薈萃分析顯示，多胎妊娠、高齡、肥胖、妊娠期高血壓、糖尿病、腎病、自身免疫性疾病等均為高危因素[9]。進一步深入分析發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮細胞功能紊亂、血管內(nèi)活性物質(zhì)失衡、胎盤形態(tài)學(xué)異常、胎盤滋養(yǎng)細胞功能失常、胎盤毒性物質(zhì)釋放等可導(dǎo)致子癇前期發(fā)作[10]。其中，血管內(nèi)皮細胞功能受損、胎盤滋養(yǎng)細胞缺血缺氧功能異常，刺激機體釋放大量炎性因子，增強機體的氧化應(yīng)激反應(yīng)，致使機體的血栓素合成增加、前列環(huán)素分泌減少，血管內(nèi)活性物質(zhì)水平失衡，從而導(dǎo)致血液呈高凝狀態(tài)，促進血栓形成，使得胎盤和機體全身的微循環(huán)受阻，血壓持續(xù)升高，加重對機體肝、腎、心、腦等組織器官的損傷，導(dǎo)致子癇前期各種癥狀出現(xiàn)[11－12]。因此，結(jié)合子癇前期發(fā)作時的血液高凝狀態(tài)、血栓形成傾向，對其防治應(yīng)以解除血液高凝狀態(tài)，實施抗凝治療為基礎(chǔ)。

表2 兩組孕婦妊娠結(jié)局比較[例（%），n ＝57]

表3 兩組孕婦不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%），n ＝57]

表 4 兩組孕婦 PIGF 水平比較（ ，ng ／mL， n ＝ 57）

表 4 兩組孕婦 PIGF 水平比較（ ，ng ／mL， n ＝ 57）

注：與本組治療前比較， P ＜ 0.05。

組別觀察組對照組t 值P 值治療前156.38 ± 19.91 151.24 ± 19.47 1.394 0.166孕20 周234.68 ± 25.75 202.71 ± 23.83 6.880 0.000孕28 周297.54 ± 37.82 243.31 ± 34.07 8.043 0.000孕34 周346.77 ± 39.33 294.94 ± 37.59 7.193 0.000分娩前1 d 369.15 ± 41.10 316.72 ± 39.36 6.956 0.000

本研究結(jié)果顯示，觀察組妊娠期間子癇前期的發(fā)病率明顯低于對照組，表明小劑量阿司匹林能有效降低妊娠期子癇前期的發(fā)生率。小劑量阿司匹林能抑制環(huán)氧化酶的活性，并阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)換為血栓烷A2，從而抑制血小板的聚集，發(fā)揮抗血小板聚集和抑制血栓生成的作用[13]。另外，小劑量阿司匹林的應(yīng)用還能維持機體的血栓素、前列環(huán)素、內(nèi)皮素、一氧化氮等血管活性物質(zhì)的動態(tài)平衡。

PIGF 是血管生長因子中的重要組成部分，在胎盤組織中表達豐富，屬肝素結(jié)合酸性蛋白，在機體內(nèi)部具有促血管生成、促滋養(yǎng)細胞增殖等生物功能，對滋養(yǎng)細胞功能、胎盤血管生長、胎盤的生長和胎兒的生長發(fā)育均有促進作用。其體內(nèi)水平偏低時，會導(dǎo)致胎盤滋養(yǎng)細胞的營養(yǎng)失調(diào)，供血不足使細胞出現(xiàn)缺血缺氧狀態(tài)，影響細胞功能，使患者的血液內(nèi)活性物質(zhì)水平失衡，血液呈高凝狀態(tài)，促進了血栓形成，從而引發(fā)子癇前期[14]。PIGF 水平的降低與子癇前期的發(fā)病有密切關(guān)系。本研究中，觀察組孕婦治療后各檢測時間點的PIGF 水平均高于對照組，表明阿司匹林的預(yù)防治療能改善孕婦PIGF 水平。阿司匹林通過改善血栓、微循環(huán)障礙，緩解了胎盤組織缺血缺氧，恢復(fù)滋養(yǎng)細胞和內(nèi)皮細胞的正常功能，顯著升高 PIGF 水平[15－16]。進一步證實了阿司匹林對子癇前期的防治作用，也表明監(jiān)測PIGF 水平對子癇前期病情的判斷、療效評估可發(fā)揮重要作用。

觀察組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率均明顯低于對照組，表明小劑量阿司匹林可進一步降低子癇前期的發(fā)病率，孕婦妊娠過程恢復(fù)正常，妊娠結(jié)局得以改善。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)。阿司匹林用量低于常規(guī)治療劑量，相應(yīng)的不良反應(yīng)輕微。

綜上所述，妊娠期間小劑量阿司匹林能降低子癇前期發(fā)生率，改善孕婦的PIGF 水平和妊娠結(jié)局。