臨床藥師參與1 例疑似甲氨蝶呤中毒多學科診療效果評價

俞秀恒，許榜田，龍友琦，許 靜，趙 語

（重慶醫(yī)科大學附屬大學城醫(yī)院藥學部，重慶 401331）

多學科診療（MDT）是指不同專業(yè)專家共同為某一患者提供個體化全方位診療方案的診療模式[1]。2011 年，原衛(wèi)生部和國家中醫(yī)藥管理局聯(lián)合頒布《醫(yī)療機構藥事管理規(guī)定》（衛(wèi)醫(yī)政發(fā)〔2011〕11 號文），指出臨床藥師應參加查房、會診、病例討論、疑難和危重患者的醫(yī)療救治，對臨床藥物治療提出意見或調整建議，與醫(yī)師共同對藥物治療負責。目前，臨床藥師參與MDT 的工作內容和工作模式還不完全清晰[2－3]。在此通過分析1 例疑似甲氨蝶呤（MTX）中毒導致骨髓抑制和皮膚黏膜損害患者的診療經過，探討臨床藥師參與MDT 的效果。現報道如下。

1 病例概況

患者，男，43 歲，體質量 62 kg，因“雙足疼痛半月，全身皮膚破潰伴發(fā)熱1 天”于2018 年10 月10 日入院。患者入院前半月無明顯誘因出現雙足底部紅腫疼痛，伴雙下肢脛前散在皮屑，至某中醫(yī)院就診，診斷為“類風濕關節(jié)炎”，予以止痛、改善循環(huán)治療，入院前5 天予靜脈滴注MTX，自述無明顯好轉。入院前1 天患者全身皮膚發(fā)紅，逐漸出現全身散在性橢圓形淺表潰瘍，部分潰瘍周邊可見白色分泌物，伴全身皮膚瘙癢、疼痛、咽痛、口腔黏膜潰瘍、張口困難、畏寒、發(fā)熱，體溫波動在38.3 ～38.8 ℃，無明顯咳嗽、咳痰。入院體格檢查示體溫 38.8 ℃，心率 100 次 ／分，呼吸頻率 19 次 ／分，血壓 112 ／69 mmHg(1 mmHg ＝ 0.133 kPa)，疼痛數字評分法（NRS）評分為2 分。顏面部潮紅，張口困難，雙側扁桃體未見，肩背部、臀部、雙大腿內側、脛前、雙足背部皮膚發(fā)紅、散在性橢圓形淺表皮膚破潰，破潰處少許滲液，部分破潰處見少許白色分泌物。實驗室檢查示白細胞計數（WBC）0.68 × 109／L，中性粒細胞計數（NEUT）0.45 × 109／L，嗜酸性粒細胞計數（EO）0.01 × 109／L，紅細胞計數（RBC）4.13 × 1012／L，血小板計數（PLT）128 × 109／L；C 反應蛋白（CRP）192.06 mg ／L；降鈣素原（PCT）1.21 μg ／L；D －二聚體（ D － D）6.69 mg ／L；血沉 89 mm ／h；尿常規(guī)示尿蛋白 ＋ ＋，尿膽原 ＋ ＋，鏡檢白細胞 1 ～3 個 ／HP；大便隱血陽性；抗“O”抗體、類風濕因子、抗核抗體正常，補體 C40.44 g ／L。入院診斷：全身皮膚破潰待查（MTX 過敏反應？銀屑病？系統(tǒng)性紅斑狼瘡？）；發(fā)熱（皮膚破潰處感染？泌尿道感染？）；粒細胞缺乏。

2 主要治療經過與藥學監(jiān)護

2.1 初始治療經過

10 月 10 日，患者最高體溫 38.8 ℃ ，持續(xù)物理降溫，予亞胺培南／西司他丁鈉1 g（每8 h 1 次）聯(lián)合莫西沙星400 mg（每日 1 次）靜脈滴注抗感染；甲潑尼龍40 mg（每日1 次）聯(lián)合靜注人免疫球蛋白100 mL（每日1 次）靜脈滴注調節(jié)免疫；重組人粒細胞集落刺激因子（rhG － CSF）150 μg（每日 1 次）皮下注射升白細胞。

10 月12 日，患者吞咽困難，惡心，咽部不適，自覺咽部分泌物較多，偶有咳嗽、咳痰，痰中帶血絲，體溫波動于 37 ～37.5 ℃。體格檢查提示鵝口瘡，予以氟康唑200 mg（每日1 次）靜脈滴注預防真菌感染。

10 月 13 日至 16 日，患者體溫波動于 36.8 ～37.5℃，無惡心、嘔吐，仍覺咽部分泌物較多，偶有咳嗽，痰液較前增多，偶有痰中帶血絲。雙下肢破潰結痂，背部及臀部破潰面積縮小，可見新生組織，分泌物減少，陰囊破潰處分泌物仍較多。尿液及皮膚破潰處分泌物培養(yǎng)結果：溶血葡萄球菌，藥敏試驗結果提示對苯唑西林、頭孢西丁、克林霉素耐藥，對阿米卡星、利奈唑胺、替考拉寧、萬古霉素敏感。先后 2 次復查血常規(guī)示，10 月 13 日，WBC 0.37 × 109／L，NEUT 0.10 × 109／L，PLT 60 × 109／L，RBC 3.26 × 1012／L， CRP 103.95 mg ／L； 10 月 16 日 ， WBC 2.21 × 109／L，NEUT 0.83 × 109／L，PLT 23 × 109／L，RBC 3.37 × 1012／L，PCT 0.20 μg ／L， D － D 1.34 mg ／L。修正診斷：皮膚破潰待查（藥疹？），粒細胞缺乏，血小板減少，皮膚破潰處感染，泌尿道感染，消化道出血。醫(yī)師評估患者皮膚破潰好轉，體溫無明顯升高，結合實驗室檢查提示CRP 和PCT 呈下降趨勢，暫未給予萬古霉素?；颊哐“鍑乐厝狈?，予血小板1 U，停用改善循環(huán)藥物。甲潑尼龍用量減為30 mg，用法不變。醫(yī)師分析認為氟康唑有血液系統(tǒng)不良反應，故停用。

10 月 17 日至 18 日，患者出現發(fā)熱，最高 38.3 ℃ ，偶有咳嗽、咳痰，痰液較前減少，易咳出，未見血絲。口腔仍多潰瘍樣改變，陰囊處仍有分泌物。血常規(guī)：WBC 18.11 ×109／L，NEUT 15.68 ×109／L，RBC 3.54 ×1012／L，PLT 77 × 109／L，CRP 53.64 mg ／L，PCT 0.12 μg ／L。 復查尿常規(guī)及尿培養(yǎng)未見異常。10 月18 日，患者所在臨床科室通過信息系統(tǒng)申請MDT。

2.2 臨床藥師參與MDT 藥學監(jiān)護

2.2.1 藥物重整及用藥建議

臨床藥師在醫(yī)院信息系統(tǒng)中接到MDT 申請后，組建了涵蓋呼吸、風濕免疫、血液3 個專業(yè)方向的團隊。臨床藥師床旁反復詢問患者既往史、藥物過敏史及本次入院前外院診治情況，并將其入院后所有用藥梳理匯總（見表1）。臨床藥師團隊討論認為，患者使用MTX 時間與發(fā)生黏膜及皮膚潰瘍、三系降低等骨髓抑制表現發(fā)生時間存在先后順序，癥狀符合藥品說明書中關于MTX皮膚損害和骨髓抑制表現，停藥后癥狀緩解，但不能排除院外使用其他藥物所致，因此該例藥品不良反應（ADR）關聯(lián)性評價為“可能”?；颊呷朐汉篌w溫波動于 37.5 ～38.8 ℃ ，NEUT ＜ 0.5 × 109／L，CRP 最高達 192 mg ／L，PCT 升高，為（中性）粒細胞缺乏（簡稱粒缺）伴發(fā)熱?；颊呓浛垢腥局委燇w溫有所控制，病程中皮膚破潰處分泌物和尿培養(yǎng)提示為耐甲氧西林溶血葡萄球菌（MRSH），近2 d 再次發(fā)熱，復查尿常規(guī)及尿培養(yǎng)恢復正常。患者病程中雖偶有咳嗽、咳痰，但近幾日咳嗽未加重，痰液減少，肺部感染不明確。推斷患者發(fā)熱原因可能為皮膚破潰處MRSH 感染控制不佳或繼發(fā)其他病原菌感染，肺部感染待呼吸科醫(yī)師評估后明確?；颊吣壳鞍准毎吲c升白細胞藥物和糖皮質激素使用有關，但不能排除感染所致。

臨床藥師團隊基于以上分析提出以下建議：1）補救性予亞葉酸鈣30 mg 靜脈滴注（每6 h 1 次），療程48 h，葉酸片10 mg（每日2 次）口服，直至皮膚黏膜破潰完全愈合，甲潑尼龍可逐漸減量；2）請呼吸?？漆t(yī)師評估肺部感染情況，若肺部無明顯感染，建議將亞胺培南西司他丁鈉降階為哌拉西林鈉他唑巴坦鈉或頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，加用去甲萬古霉素 0.8 g（每 12 h 1 次）。氟康唑可繼續(xù)使用至鵝口瘡消失或口腔黏膜愈合，吞咽功能恢復。繼續(xù)送檢血培養(yǎng)及破潰處分泌物和尿細菌培養(yǎng)；3）停止皮下注射rhG －CSF，避免使用改善循環(huán)類藥物，復查血常規(guī)，觀察粒細胞和血小板變化。

呼吸專科醫(yī)師評估后認為，患者偶有咳嗽、咳痰，?？撇轶w雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕羅音。咳嗽、咳痰可能與咽喉部不適刺激有關，可行胸部CT 進一步明確。經與臨床藥師溝通，同意藥師意見，亞胺培南西司他丁鈉降階為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉。風濕免疫?？漆t(yī)師結合臨床藥師建議，認為患者目前皮膚、黏膜破潰部分好轉，暫無法通過監(jiān)測MTX 血藥濃度指導亞葉酸鈣的使用，因此可不予亞葉酸鈣補救性治療。

2.2.2 后續(xù)治療經過和用藥監(jiān)護

10 月19 日，醫(yī)師采納MDT 診療意見，將亞胺培南西司他丁鈉降階為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（3 g，每8 h 1 次），加用去甲萬古霉素 0.8 g（每 12 h 1 次），恢復使用氟康唑 200 mg（每日1 次）；甲潑尼龍減為 25 mg（每日1 次），口服葉酸 10 mg（每日 2 次）；繼續(xù)予莫匹羅星軟膏外涂等對癥處理。10 月20 日至26 日，復查血常規(guī)，NEUT 20.70 ×109／L，PLT 442 ×109／L，CRP 10.70 mg／L。復查大便隱血為陰性?；颊呶窗l(fā)熱，口腔黏膜及皮膚病變均已明顯好轉，臨床藥師結合口腔科醫(yī)師意見，建議停用氟康唑，醫(yī)師采納建議。10 月29 日，患者未發(fā)熱，口腔黏膜及皮膚病變均初步愈合，逐漸減量并停用糖皮質激素。臨床藥師建議可先停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，去甲萬古霉素使用至滿2 周。11 月1 日，患者黏膜及皮膚破潰愈合，復查血常規(guī)示 NEUT 14.31×109／L，PLT 371 × 109／L，CRP 4.33 mg ／L，病情平穩(wěn)，出院。

表1 患者入院后使用藥物一覽表

3 討論

3.1 臨床藥師參與MDT 的流程

臨床藥師可通過多種途徑為臨床提供藥學服務，包括查房、醫(yī)囑審核、會診等[3]。MDT 有別于傳統(tǒng)單學科診療會診，要求來自2 個以上不同學科組成的固定工作組針對某種疾病進行面對面、定期、定時的臨床討論，提出臨床治療方案[4]。MDT 診療要求臨床藥師在掌握抗感染、特殊人群用藥、不良反應處置等基本專業(yè)技能的基礎上深入了解?？朴盟幖殑t，在有所分工的工作模式中保持團隊的交流，從而提供更全面、專業(yè)的藥學建議。協(xié)助醫(yī)師解決診療中的疑點和矛盾，同時主動開展藥物重整、醫(yī)囑審核、藥學監(jiān)護和用藥教育。該患者的MDT診療過程中，臨床藥師對患者入院前后的用藥進行重整，從MTX 作用機制和不良反應特點入手，對患者皮膚和黏膜損害的特點進行仔細鑒別，協(xié)助醫(yī)師對患者的感染控制情況進行評估和分析，提出調整方案，解決治療矛盾。此外，臨床藥師也對醫(yī)囑中存在的治療風險進行了提示。臨床藥師參與該患者MDT 的工作流程可概括為：組建臨床藥師團隊→藥物重整→確定藥學服務內容→臨床藥師團隊討論并查閱相關指南或文獻形成藥學建議→藥學建議上傳及專科臨床藥師溝通協(xié)作→?？婆R床藥師開展藥學監(jiān)護并提供后續(xù)藥學服務。

3.2 臨床藥師對MTX ADR 的鑒別與處置

MTX 為抗代謝藥物，化學結構與葉酸相似，通過抑制二氫葉酸還原酶阻斷四氫葉酸的合成。低劑量的MTX 可抑制快速細胞的增殖，淋巴細胞的活化及細胞因子合成釋放[5]。由于MTX 選擇性低，可導致白細胞和血小板減少，感染風險顯著增加[6]。此外，MTX 對皮膚黏膜可造成不同程度的損害，嚴重者可導致急性潰瘍及致死性皮膚損害如斯約綜合征（SJS）、中毒性表皮壞死松懈癥（TEN）[7－8]。SJS ／TEN 發(fā)生機制目前還不十分明確，通常認為是一種遲發(fā)性超敏反應，在不同人群的發(fā)生概率可能與人類白細胞抗原（HLA）的遺傳背景有關[9]。有研究認為，SJS／TEN 可能為易感個體劑量依賴性ADR[10]。

LAWRENCE 等[11]認為，MTX 導致的皮膚黏膜損害可分為2 種類型，Ⅰ型主要發(fā)生在既往皮膚病變部位（如銀屑?。┑谋砥で治g，其與MTX 皮下注射產生的皮膚損害表現類似；Ⅱ型除發(fā)生于既往皮膚病變部位，也可發(fā)生于非病變部位。Ⅰ型表皮潰瘍患者較Ⅱ型患者服用了更高劑量的 MTX（20 mg ／周比 10 mg／周），恢復更快（10 d 比9 周）。認為Ⅰ型表皮潰瘍可能與 MTX 的直接毒性有關，而Ⅱ型表皮潰瘍更接近TEN[11]。

指南推薦MTX 治療類風濕關節(jié)炎最大劑量為16 mg ／周，同時還需補充葉酸（每周 5 mg），以減少胃腸道及黏膜等的ADR[12－13]。MTX 使用劑量過高是類風濕關節(jié)炎患者和銀屑病患者使用MTX 發(fā)生皮膚黏膜損害的重要原因之一[14－15]。故臨床藥師判斷患者出現的皮膚黏膜損害可能為MTX 直接毒性反應。由于對MTX 導致的皮膚黏膜損害認識不同而導致其治療方案有差異，診斷皮膚黏膜損害為SJS／TEN 時，一般使用糖皮質激素、人血丙種球蛋白、環(huán)孢素A 等行免疫調節(jié)治療[8]；診斷皮膚黏膜損害為MTX 直接毒性反應所致時，一般采用補液、透析等方式快速清除體內的MTX，同時予亞葉酸鈣 10 ～ 30 mg ／m2（每 6 h 1 次）解救，療程 24 ～ 48 h，根據體內 MTX 排出情況調整[16－17]。有研究顯示，恢復期內補充葉酸可縮短毒性反應持續(xù)時間[18]?；谝陨戏治龊丸b別，臨床藥師建議補救性予亞葉酸鈣或葉酸治療。此外，患者皮膚黏膜破潰，粒缺伴發(fā)熱，甲潑尼龍劑量過大或療程過長可導致感染風險增加或已患感染加重，遷延不愈，建議甲潑尼龍逐漸減量停藥。

3.3 粒缺伴發(fā)熱患者的藥學監(jiān)護

患者粒缺伴發(fā)熱，皮膚和黏膜破潰，風險分層為高危。根據指南，推薦抗菌藥物降階治療[19]。10 月 14 日，尿液及皮膚分泌物培養(yǎng)結果示 MRSH，10 月17 日，患者再次發(fā)熱。臨床藥師分析發(fā)熱的原因為溶血葡萄球菌廣泛定植于人體皮膚和黏膜表面，可污染標本，但患者此時出現體溫波動，不能排除MRSH 對亞胺培南西司他丁鈉耐藥及莫西沙星停藥等因素導致皮膚破潰處感染控制不佳。此外，由于僅有1 次分泌物培養(yǎng)結果，尚不足以確診MRSH 為致病菌，不能排除革蘭陰性菌感染。因此，臨床藥師建議加強治療方案中對革蘭陽性球菌的抗菌作用，革蘭陰性菌感染尚無臨床癥狀（肺炎、尿路感染等）和病原學結果支持，針對其作用的藥物保留但可降階調整。對于MRSH 導致的皮膚軟組織感染，萬古霉素或利奈唑胺療效無顯著差異，但利奈唑胺血液系統(tǒng)ADR 發(fā)生率顯著高于萬古霉素，故建議加用去甲萬古霉素治療[20]。

粒缺患者為免疫低下宿主，也是真菌感染的高危人群。醫(yī)師認為氟康唑可能發(fā)生血液系統(tǒng)ADR，只進行了短暫的治療，根據氟康唑藥品說明書，其引起骨髓抑制的發(fā)生率為罕見（1 ／10 000 ～ 1 ／1 000），權衡利弊，臨床藥師建議繼續(xù)口服氟康唑200 mg（每日1 次），并加強口腔護理?？咕幬锆煶倘Q于粒細胞計數恢復情況和可疑感染源是否清除，臨床藥師評估了患者粒細胞恢復情況，皮膚和黏膜破潰的愈合情況，建議先停用氟康唑和頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，使用去甲萬古霉素至皮膚黏膜完全愈合。

3.4 小結

本例患者藥學監(jiān)護涉及ADR 鑒別與處置，抗感染治療方案的調整等，病情較復雜。臨床藥師參與MDT 時應發(fā)揮臨床藥師專業(yè)特長，從藥物的藥理作用機制、藥代動力學特點及患者的病理生理狀況、社會心理學等多角度分析評估，解答臨床診療疑難的同時主動對患者用藥開展監(jiān)護，為其制訂最佳的治療方案，更細致、全面地保障患者的用藥安全。