腦心舒口服液致藥品不良反應(yīng)分析

姜 娟 ，王法琴 ，周素琴 ，溫 輝

（1. 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院藥學(xué)部，甘肅 蘭州 730030； 2. 中國人民武裝警察部隊重慶市總隊醫(yī)院，重慶 400061）

腦心舒口服液的主要成分是蜜環(huán)菌濃縮液、蜂王漿，其中蜜環(huán)菌為藥食兩用真菌[1]，常用于治療癲癇、腰腿酸痛和佝僂病；對不同病因引起的眩暈有較好療效，也可用于肢體麻木、耳鳴及失眠等癥的治療[2]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，蜜環(huán)菌具有多種藥理作用，如鎮(zhèn)靜、抗驚厥、增強機體免疫力等，并對全腦缺血模型小鼠有較好的腦保護作用，對犬類的腦血管、冠狀血管和外周血管有擴張作用。蜜環(huán)菌中分離出來的多糖可增強機體免疫力，對環(huán)磷酰胺所致小鼠骨髓細(xì)胞損傷有較好的防護作用[3]，并且蜜環(huán)菌在動物實驗中顯示了良好的安全性。腦心舒口服液作為中成藥制劑及非處方藥制劑，藥品不良反應(yīng)（ADR）相關(guān)報道較少。本研究中對該藥所致ADR 進(jìn)行了分析，現(xiàn)報道如下。

1 病例介紹

1.1 臨床資料

患者，女，65 歲，因有低血壓，長期口服腦心舒口服液（具體廠家不詳）。換用另一品牌腦心舒口服液（湖北東信藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字 Z42020185，批號為130402，規(guī)格為每支 10 mL），于午餐后口服 1 支，藥液入口后即感口腔燒灼、刺痛，同時伴胸悶感，自覺呼吸受限。遂立即吐出剩余藥液，聞其有類似瓦斯氣味。隨后反復(fù)漱口，疼痛未見好轉(zhuǎn)。同時感咽喉部刺痛，不能說話，咳痰，痰中有紅色血性物質(zhì)，鼻腔中有血液滲出。立即前往診所就診，給予針灸后，癥狀無好轉(zhuǎn)，遂至蘭州大學(xué)第二醫(yī)院急診科就診。入院體格檢查可見咽部充血，懸雍垂充血水腫明顯，可見1 個水泡，電子喉鏡示會厭部充血水腫明顯，給予抗炎、激素對癥治療。1 h 后患者出血停止，但咽痛仍明顯，不能正常說話，以“急性會厭炎”收治于耳鼻喉科。入院時查血常規(guī)示白細(xì)胞計數(shù)（WBC）13.5 × 109／L，中性粒細(xì)胞比率（NEUT% ）83% ，淋巴細(xì)胞比率（LYM% ）14% ，血紅蛋白（Hb）153 g ／L，血小板（PLT）232 × 109／L，平均血小板體積（MPV）12.40 fL，血小板分布寬度（PDW）16.30 fL。入院后，患者持續(xù)咽痛，給予抗感染（五水頭孢唑林鈉、頭孢曲松鈉等），化痰平喘（布地奈德混懸液、糜蛋白酶等），改善免疫力（甘露聚糖肽、薄芝糖肽等），局部霧化（2%復(fù)方苯甲酸酊、地塞米松等），流質(zhì)飲食、心電監(jiān)測、補液等對癥支持治療，患者咽痛漸好轉(zhuǎn)，復(fù)查喉鏡示：會厭及雙側(cè)襞裂腫脹較前明顯好轉(zhuǎn)，予以出院，共住院13 d。

1.2 ADR 關(guān)聯(lián)性評價

本例患者不適感與服藥時間密切相關(guān)，患者服藥前無不適主訴，藥液入口，尚未吞咽，藥物接觸部位即出現(xiàn)不適癥狀。相關(guān)檢查也提示為急性起病，故排除慢性喉炎急性發(fā)作，因此，患者此次出現(xiàn)癥狀多考慮為腦心舒口服液所致速發(fā)型ADR，ADR 關(guān)聯(lián)性評價為“可能”。

2 文獻(xiàn)分析

2.1 資料與方法

通過查詢國家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站，現(xiàn)有腦心舒口服液生產(chǎn)批號110 個，說明書適應(yīng)證均為身體虛弱、心神不安、失眠多夢、神經(jīng)衰弱、頭痛眩暈。推薦劑量為10 mL（每日2 次）。檢索維普、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫，以“腦心舒”“蜜環(huán)菌”“蜂王漿”“不良反應(yīng)”等為檢索詞，檢索時間為自建庫至2018 年1 月，共查詢到相關(guān)文獻(xiàn)約200 篇，通過閱讀摘要及人工查重，共收集有關(guān)腦心舒口服液的ADR 報道5 篇，均為個案，逐篇查閱原文，排除綜述，剔除描述不詳細(xì)和重復(fù)報道，以及按《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》無法判斷ADR 因果關(guān)系的報道，得到符合條件的文獻(xiàn)報道4 篇，ADR 關(guān)聯(lián)性評價均為“很可能”。采用回顧性研究方法詳細(xì)閱讀4 篇文獻(xiàn)，記錄患者的性別、年齡、用藥原因及劑量、ADR 發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)和預(yù)后等有效信息，并進(jìn)行統(tǒng)計與分析[4]。

2.2 結(jié)果

2.2.1 患者性別與年齡分布

結(jié)果見表 1。4 例個案報道中，男女各 2 例；年齡23 ～ 59 歲，平均（39.5 ± 19.5）歲。

2.2.2 用藥合理性及ADR 發(fā)生情況

本研究納入的 4 例患者中，1 例（25.00%）未提及適應(yīng)證，但給藥劑量合理；其余3 例（75.00%）適應(yīng)證合理，但給藥劑量不合理。ADR 發(fā)生時間為用藥后1 ～26 d，其中用藥后 1 ～ 10 d 3 例（75.00% ），用藥后 21 ～ 30 d1 例（25.00% ）；累及系統(tǒng)均為皮膚及其附件，其中 3 例為不同部位的藥疹，1 例為下肢水腫。2 例合并用其他多種藥物。

表1 患者的性別與年齡分布

2.2.3 ADR 處理、轉(zhuǎn)歸及后續(xù)治療

2 例經(jīng)停藥及抗過敏治療后癥狀消退，1 例停藥10 d癥狀自行消退，1 例停用合并用藥后好轉(zhuǎn)。好轉(zhuǎn)（痊愈）后，均未再次服用腦心舒口服液。

3 討論

3.1 常見 ADR

腦心舒口服液主要ADR 為皮疹，本例患者發(fā)生的嚴(yán)重的口腔黏膜損傷也屬皮膚及其附件損害范疇，與分析結(jié)果一致，但黏膜受損嚴(yán)重，需住院治療，屬嚴(yán)重ADR。查詢近年來腦心舒口服液及其主要成分的藥理作用和藥效學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)其主要成分安全性較好，少見ADR；主要成分治療窗寬，過量服用導(dǎo)致毒性反應(yīng)的可能性小；ADR 輕微，且多為聯(lián)合用藥所致，提示醫(yī)師及患者在用藥種類過多時應(yīng)慎重。

3.2 注意 ADR 漏報

腦心舒口服液已上市多年，但報道的ADR 較少，該藥本身安全性良好是原因之一，也不排除隨訪不到位而發(fā)生漏報的現(xiàn)象。目前我國上報的ADR 主要來源于住院患者，與多數(shù)國家一致，通過自發(fā)報告系統(tǒng)收集并錄入到數(shù)據(jù)庫中，存在漏報等局限性。如何監(jiān)護非住院患者及自主購藥患者的用藥過程需進(jìn)一步研究。

3.3 中成藥制劑使用的安全隱患

腦心舒口服液屬中成藥制劑，該類藥品說明書中對于ADR 的描述簡單，客觀上使患者深信“中藥沒有毒副作用”的錯誤觀念，造成患者擅自加大藥量、延長用藥時間，給中藥ADR 或不良事件（ADE）的發(fā)生埋下了隱患[5]。加之中藥辨證理論的復(fù)雜性，患者在服藥時不易準(zhǔn)確把握適應(yīng)證，也是出現(xiàn)ADR 的誘因。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，中成藥ADR 中適應(yīng)證不適宜和用法用量不合理占比較大[6]。本例患者服用腦心舒口服液為自我行為，未接受?？漆t(yī)師的診斷，且服用時間較長，故是否存在適應(yīng)證不合理及藥物蓄積等原因繼而引發(fā)ADR 尚不明確。但文獻(xiàn)分析可知，半數(shù)患者(2 例，50.00% )存在用法用量不合理，證實中成藥使用不規(guī)范。故中成藥應(yīng)遵循醫(yī)師或藥師指導(dǎo)，嚴(yán)格按藥品說明書規(guī)范用藥，以降低ADR 的發(fā)生率。

3.4 非處方藥使用安全隱患

腦心舒口服液為非處方藥，安全性雖優(yōu)于處方藥，但仍具有藥品屬性，如缺少醫(yī)學(xué)專業(yè)人員的指導(dǎo)和監(jiān)護，必然會有不合理使用的風(fēng)險，發(fā)生ADR 概率也隨之增大[7]。我國非處方藥不合理使用的常見原因[8]：自我診斷或判斷不準(zhǔn)確；藥物選擇不當(dāng)；對非處方藥標(biāo)簽和說明書的閱讀和理解不充分；缺乏藥師的指導(dǎo)；自我藥療中的依從性差；多種藥品同時使用；不能及時終止自我藥療；誤服藥物等。

目前，我國ADR 上報主體人群為醫(yī)療機構(gòu)及醫(yī)務(wù)人員，但其上報ADR 以處方藥為主，由于非處方藥具有特殊市場屬性及其ADR 一般輕微可控的特點，非處方藥的ADR 在整個藥品監(jiān)測與上報過程中常被忽視[9]，本應(yīng)作為其上報主體的社會藥店及消費者，實際上報率較低，對非處方藥的安全性監(jiān)控不足，應(yīng)加強對藥品風(fēng)險的評估及監(jiān)控工作。非處方藥作為藥物的重要組成部分，其ADR 監(jiān)測也應(yīng)納入國家對藥品整體的監(jiān)測體系。

3.5 小結(jié)

通過分析本例患者的診療經(jīng)過和腦心舒口服液ADR 的發(fā)生特點及原因可知，對中成藥說明書的完善勢在必行，特別是毒副作用及ADR 的描述應(yīng)如實詳盡，對老人、兒童及婦女等特殊用藥人群應(yīng)有相應(yīng)的用藥說明[9]。同時，該病例再次提示全面提供藥學(xué)服務(wù)的必要性，除關(guān)注住院患者外，還應(yīng)密切留意在社會藥房長期自行購藥的患者，為其提供專業(yè)的藥學(xué)服務(wù)更為緊迫。同時，應(yīng)在患者服藥前開展用藥教育，告知用藥期間應(yīng)盡量避免更換藥品的廠家及種類，防止該類不明原因的ADR 出現(xiàn)，從而提升使用中成藥非處方制劑的安全性。