首發(fā)抑郁癥患者靜息態(tài)腦鏡像同倫功能連接與認(rèn)知功能的相關(guān)性研究

陳誠，王惠玲，王高華，蔣田仔，周媛，吳士豪，黃歡，鄒寄林

隨著神經(jīng)影像學(xué)的發(fā)展，功能磁共振（functional magnetic resonance imaging，fMRI）技術(shù)已廣泛運用于多種疾病神經(jīng)影像學(xué)機制的研究中。有研究表明抑郁癥是一種腦網(wǎng)絡(luò)失連的疾病且強調(diào)大腦半球間功能結(jié)構(gòu)環(huán)路的中斷[1,2]。近年來，功能影像與神經(jīng)心理學(xué)技術(shù)的有效結(jié)合運用使學(xué)者們對抑郁癥認(rèn)知功能損害有了進(jìn)一步的認(rèn)識，研究者不僅探討抑郁癥患者認(rèn)知功能損害特點，更多地關(guān)注其神經(jīng)影像學(xué)發(fā)病機制[3]。然而，目前有關(guān)抑郁癥靜息態(tài)大腦半球間皮質(zhì)功能連接與認(rèn)知功能的相關(guān)研究較少，且由于樣本多樣化、研究方法及服藥等因素限制，抑郁癥患者大腦半球皮質(zhì)與抑郁癥認(rèn)知功能的交互選擇機制目前尚不清楚。鏡像同倫連接（voxel-mirrored homotopic connectivity，VMHC）是衡量體素與其對側(cè)半球?qū)?yīng)體素間功能連接強度的重要指標(biāo)，該指標(biāo)能評估兩側(cè)半球間體素信號活動的同步性，反映半球間功能協(xié)同程度[4,5]。本研究擬對首發(fā)未服藥的抑郁癥患者進(jìn)行急性期靜息態(tài)fMRI 掃描，同時進(jìn)行認(rèn)知功能測評，首次采用靜息態(tài)腦VMHC 的方法探討首發(fā)抑郁癥患者靜息態(tài)大腦半球間皮質(zhì)功能連接與認(rèn)知功能水平的關(guān)系，為探索抑郁癥認(rèn)知功能損害病因、機制提供神經(jīng)影像學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015年3月至2019年4月武漢大學(xué)人民醫(yī)院精神衛(wèi)生中心就診的首發(fā)抑郁癥患者30 例為抑郁癥組，男13 例，女17 例；年齡（26.57±5.12）歲；受教育（14.70±2.45）年；HAMD 評分（22.33±2.22）分；蒙哥馬利抑郁量表（Montgomery-Asberg Depression Rating Scale，MADRS）評分（28.41±2.56）分。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合美國精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊第五版（DSM-Ⅴ）抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～45歲，性別不限；漢密爾頓抑郁量表評分（Hamilton Depression Scale-17，HAMD-17）≥17分；無抑郁發(fā)作、躁狂發(fā)作及輕躁狂、惡劣心境和環(huán)性心境障礙的既往史，無精神疾病家族史；均為首次發(fā)病，從未接受過任何抗抑郁藥物治療；受教育程度≥9年，漢族，右利手；視力或矯正視力正常，無色盲或色弱。排除標(biāo)準(zhǔn)：精神發(fā)育遲滯、電休克治療史、成癮物質(zhì)濫用、器質(zhì)性精神障礙及伴其他嚴(yán)重軀體疾病。另招募2015年3月至2019年4月武漢市的健康成年人30 例為正常對照組，男13 例，女17 例；年齡（26.73±5.54）歲；受教育（14.10±1.94）年。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～45 歲，性別不限；無精神病史及精神病家族史；HAMD-17 及漢密爾頓焦慮量表評分均小于7 分；漢族，右利手；初中及以上文化程度；性別、年齡及受教育程度與抑郁癥組相匹配；視力或矯正視力正常，無色盲或色弱。排除標(biāo)準(zhǔn)：精神發(fā)育遲滯、電休克治療史、成癮物質(zhì)濫用者、器質(zhì)性精神障礙患者及伴其他嚴(yán)重軀體疾病者。2組性別、年齡、受教育年限比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。所有受試者自愿參與本實驗，排除MR掃描禁忌證。本研究得到武漢大學(xué)人民醫(yī)院臨床研究倫理委員會科研項目臨床試驗審批（批號WDRM2016-L003）；在進(jìn)行MR 掃描前由患者本人或家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 量表評定 ①運用HAMD-17 項及MADRS 評估抑郁癥組臨床癥狀；②在進(jìn)行認(rèn)知功能評定前向受試者講明，本研究對受試者無任何不利影響，消除受試者各種心理負(fù)擔(dān)。在每個測評前用統(tǒng)一的指導(dǎo)語向受試者解釋測評規(guī)則，并作相應(yīng)示范。然后依次進(jìn)行數(shù)字符號測試（digit symbol test，DST）、數(shù)字廣度測試（digital span test，DSPT，順背和倒背）、語義流暢性測試（verbal fluency test，VFT），并將測試評分按照手冊規(guī)定的程序標(biāo)準(zhǔn)換算成量表得分。

1.2.2 fMRI 掃描 所有受試者均在武漢大學(xué)人民醫(yī)院放射科完成MR掃描。使用GE HDXT3.0T MR成像系統(tǒng)，安裝頭部固定器以減少受試者的頭部運動，掃描時不用任何認(rèn)知任務(wù)，受試者閉上雙眼，保持安靜仰臥位。首先進(jìn)行T1定位像掃描，采用平面回波成像（echo-planar imaging，EPI）序列在T1像相同平面采集靜息狀態(tài)功能像，掃描參數(shù)：2 000/30 ms（TR/TE），90°翻轉(zhuǎn)角，32 層，視野22 cm×22 cm，矩陣64×64，層厚4 mm，層間距=0.6 mm，包含240 個時間點，共7 680 個容積，掃描時間490 s（前10 s為預(yù)掃描）。高分辨率T1掃描參數(shù)：780/60 ms（TR/TE），視野22 cm×22 cm，7°翻轉(zhuǎn)角，矩陣256×256，層厚=1 mm，層間距=1 mm；共采集188層。

1.2.3 數(shù)據(jù)預(yù)處理 基于MATLAB平臺，運用DPARSF系統(tǒng)（基于SPM8及REST1.8軟件）（http://www.restfmri.net;http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm;REST1.8）[6]對所有圖像數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理。首先，棄除最初前5 個信號不穩(wěn)定的時間點，其余235 個時間點的數(shù)據(jù)納入研究分析，預(yù)處理過程包括頭動校正、空間標(biāo)準(zhǔn)化，根據(jù)頭動校正曲線，將頭動平移＞3 mm 和旋轉(zhuǎn)＞3°的數(shù)據(jù)剔除，所有受試者頭動均符合標(biāo)準(zhǔn)。并將靜息態(tài)功能圖像重新與T1圖像進(jìn)行配準(zhǔn)。使用DARTEL 的MNI 模板將解剖圖像歸一化，生成的文件圖像用于功能圖像的標(biāo)準(zhǔn)化（體素大?。?×3×3 mm3），6 mm 全寬半高高斯平滑、濾波（頻率0.01～0.08 Hz）。

1.2.4 VMHC計算 預(yù)處理后的數(shù)據(jù)首先計算大腦半球每一對左右位置對稱體素之間血氧依賴水平（blood oxygenlevel dependent，BOLD）信號的Pearson 相關(guān)系數(shù)，通過Fisher r to z 變換將此相關(guān)系數(shù)r 轉(zhuǎn)為z 矩陣，從而得到VMHC 腦圖。用SPM8 軟件對標(biāo)準(zhǔn)化后VMHC圖分別進(jìn)行組間雙樣本t檢驗[7]。同時，本研究將每個受試者的頭動參數(shù)均值、受教育年限等作為協(xié)變量，以排除其對結(jié)果的干擾[8]。設(shè)置閾限水平為P＜0.01（AlphaSim 校正），并分別將每組受試者的差異的腦區(qū)VMHC圖像轉(zhuǎn)換成Z值用于后續(xù)統(tǒng)計分析。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS17.0 軟件對認(rèn)知測試評分進(jìn)行獨立樣本t檢驗；將抑郁癥患者異常腦區(qū)VMHC 值與認(rèn)知功能測試評分進(jìn)行偏相關(guān)分析（控制變量為抑郁癥患者的抑郁癥狀評分：HAMD-17 項及MADRS 評分），P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組靜息態(tài)VMHC比較分析

與正常對照組比較，抑郁癥組雙側(cè)顳上回及雙側(cè)額中回VMHC值升高（P＜0.01，AlphaSim校正，體素個數(shù)＞55），見表1、圖1。

表1 2組VMHC值存在異常的腦區(qū)

圖1 與正常對照組比較，雙側(cè)顳上回及雙側(cè)額中回VMHC值升高（P＜0.01，AlphaSim校正，體素個數(shù)＞55）

2.2 2組認(rèn)知測試結(jié)果比較

與正常對照組比較，抑郁癥組的DST、DSPT 及VFT成績明顯下降（P＜0.05），見表2。

2.3 抑郁癥組認(rèn)知功能測評與異常腦區(qū)VMHC 值的相關(guān)性分析

抑郁癥患者雙側(cè)顳上回VMHC 值與DST 評分呈正相關(guān)（r=0.45，P=0.002）；雙側(cè)額上回VMHC 值與DSPT及VFT評分呈正相關(guān)（r=0.32，P=0.01；r=0.34，P=0.02）。

表2 2組認(rèn)知功能測評結(jié)果比較（分，±s）

表2 2組認(rèn)知功能測評結(jié)果比較（分，±s）

組別正常對照組抑郁癥組t值P值例數(shù)30 30 DST 70.47±10.12 62.37±10.30－3.07 0.003 DSPT順背9.27±1.12 8.20±0.76－4.34＜0.001組別正常對照組抑郁癥組t值P值DSPT倒背5.73±1.56 5.30±1.15－1.23 0.224 VFT 22.57±4.45 19.50±2.57－3.07 0.002

3 討論

抑郁癥是精神疾病中最為常見的疾病之一，臨床研究證實抑郁癥存在一系列情感和認(rèn)知功能的損害，然而抑郁癥的病因及發(fā)病機制尚不明確[9]。本研究運用VMHC 分析方法及神經(jīng)心理學(xué)量表研究首發(fā)抑郁癥患者大腦半球間靜息態(tài)功能連接及認(rèn)知功能損害的特點及其相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)首發(fā)抑郁癥患者雙側(cè)顳上回及雙側(cè)額中回VMHC明顯下降，認(rèn)知功能測試評分明顯減少，且兩者呈明顯正相關(guān)。

雙側(cè)顳上回及額中回是默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）區(qū)域的重要組成部分，與靜息態(tài)下大腦對內(nèi)外環(huán)境的監(jiān)測，情景記憶及持續(xù)的認(rèn)知，情感活動有關(guān)[10,11]。既往神經(jīng)影像學(xué)研究顯示抑郁癥患者存在兩側(cè)大腦半球功能結(jié)構(gòu)環(huán)路異常[12]。非臨床抑郁患者存在腦區(qū)之間鏡像連接增加。另有研究表明在抑郁癥患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)中內(nèi)側(cè)眶額回、海馬旁回、梭狀回和枕葉區(qū)鏡像VMHC減低，可能與抑郁癥發(fā)展時期的不同以及治療與否等因素有關(guān)[13]，但研究結(jié)論不盡一致。

顳葉主要負(fù)責(zé)調(diào)控記憶、感覺、情感等高級精神活動，其中顳上回與聽覺記憶和認(rèn)知相關(guān)。既往研究提示顳葉結(jié)構(gòu)與抑郁癥的負(fù)性癥狀，如負(fù)性自動思維、負(fù)性情緒沉浸、快感缺失等有密切聯(lián)系[14,16]。抑郁癥患者的顳上回結(jié)構(gòu)出現(xiàn)異常。抑郁患者顳中回代謝程度與抑郁癥狀呈負(fù)相關(guān)、顳葉與背外側(cè)前額皮質(zhì)功能連接減弱等[17,18]。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)顳葉與內(nèi)心情緒狀態(tài)的表征十分一致[19,20]?？傊?，顳葉的結(jié)構(gòu)和功能損害可能是情緒障礙和認(rèn)知功能損害的病理基礎(chǔ)之一。與既往研究一致，本研究發(fā)現(xiàn)首發(fā)抑郁癥患者雙側(cè)顳上回VMHC明顯降低，且與認(rèn)知功能評分呈明顯正相關(guān)，推測抑郁癥患者雙側(cè)顳上回鏡像功能連接減弱可能都導(dǎo)致聽覺記憶、感覺、情感等高級精神活動調(diào)控異常，從而出現(xiàn)認(rèn)知功能的損害。

額葉是參與社會信息處理和獎賞的重要腦區(qū)，與情緒反應(yīng)、抑制控制等密切相關(guān)[21]。額上回及額中回主要接受感覺皮質(zhì)具體的信號，與額葉運動前區(qū)、動眼區(qū)以及頂葉外側(cè)皮質(zhì)緊密連接，因此它主要負(fù)責(zé)認(rèn)知、執(zhí)行功能，包括維持操作工作記憶的內(nèi)容、有目的的行為、抽象思維及注意控制等[22,23]。Opel 等[24]研究顯示，抑郁癥患者的額葉及眶額皮質(zhì)體積減少，提示額葉及眶額皮質(zhì)可能與抑郁癥的發(fā)病機制相關(guān)。本研究結(jié)果顯示抑郁癥組雙側(cè)額中回VMHC值下降，同樣支持這一結(jié)論。左右大腦半球額中回VMHC 減弱可能引起接受感知功能異常從而導(dǎo)致情感及認(rèn)知的處理錯誤，這可能與抑郁癥患者抑郁情緒及認(rèn)知功能受損密切相關(guān)。另有靜息態(tài)功能影像研究表明雙側(cè)前額葉功能異?？赡苁且钟舭Y認(rèn)知功能損害的腦功能病理基礎(chǔ)[25]。本研究結(jié)果顯示抑郁癥患者認(rèn)知測試評分與雙側(cè)額中回VMHC 值呈正相關(guān)，與既往研究結(jié)論相一致。當(dāng)抑郁癥患者雙側(cè)額中回功能連接異常時，該腦區(qū)會出現(xiàn)血氧水平依賴效應(yīng)及神經(jīng)元的功能連接發(fā)生改變，從而導(dǎo)致維持操作工作記憶的內(nèi)容、有目的的行為、抽象思維及注意控制等一系列認(rèn)知功能的損害。

本研究還存在一些不足之處：樣本量相對較小，需進(jìn)一步擴大樣本量進(jìn)行探究；未考慮抑郁癥患者的不同亞型，下一步研究需要在進(jìn)一步擴大樣本量的同時將抑郁癥分為不同亞型（如精神病性抑郁、軀體癥狀突出的抑郁、焦慮性抑郁等）；人腦并非完全結(jié)構(gòu)上對稱，應(yīng)考慮到大腦功能的偏側(cè)優(yōu)勢及大腦功能組織的個體差異。盡管本研究試圖通過使用對稱的模板和平滑的功能數(shù)據(jù)解決該問題，但方法對稱性的影響不可能完全消除?？傊狙芯渴状尾捎肰MHC研究首發(fā)抑郁癥患者靜息狀態(tài)下雙側(cè)大腦半球的鏡像功能連接及其與認(rèn)知功能損害的關(guān)系，結(jié)果提示首發(fā)抑郁癥患者雙側(cè)額中回及雙側(cè)顳上回靜息態(tài)腦VMHC明顯下降且與患者認(rèn)知功能損害密切相關(guān)，為探索抑郁癥認(rèn)知功能損害的病理機制提供可能的神經(jīng)影像依據(jù)及新的視角。