GLP-1類(lèi)似物聯(lián)合二甲雙胍對(duì)超重或肥胖型2型糖尿病患者血漿內(nèi)脂素、脂聯(lián)素水平的影響

王衛(wèi)東 劉長(zhǎng)梅

[摘要] 目的 觀察GLP-1類(lèi)似物聯(lián)合二甲雙胍對(duì)超重或肥胖型T2DM患者血漿內(nèi)脂素、脂聯(lián)素水平的影響。方法 選取該院2019年5月—2020年3月確診的超重或肥胖型T2DM患者60例，均符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)（年齡在18～70歲）的超重或肥胖型T2DM患者60例（口服二甲雙胍血糖不達(dá)標(biāo)，糖化血紅蛋白 ≥7%，BMI ≥25 kg/m2）。采用開(kāi)放、單中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，將超重或肥胖性的T2DM患者隨機(jī)分為觀察組30例及對(duì)照組30例。觀察組在二甲雙胍的基礎(chǔ)上給予GLP-1類(lèi)似物，對(duì)照組在二甲雙胍的基礎(chǔ)上給予格列美脲。檢測(cè)治療前后兩組空腹血糖、餐后血糖、糖化血紅蛋白、內(nèi)脂素、脂聯(lián)素、BMI、血脂水平，對(duì)低血糖發(fā)生等嚴(yán)重不良事件進(jìn)行比較。結(jié)果 較治療前，觀察組和對(duì)照組超重或肥胖型T2DM患者糖化血紅蛋白明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），治療后觀察組（6.15±1.37）%與對(duì)照組（8.75±1.08）%相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與治療前相比，觀察組血漿脂聯(lián)素明顯升高[（7.41±3.08）μg/L vs （10.35±3.49）μg/L]，血漿內(nèi)脂素明顯降低[（11.13±4.47）mg/L vs （7.96±4.32）mg/L]，治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;對(duì)照組治療前后血漿脂聯(lián)素[（7.39±3.02）μg/L vs （7.90±2.85）μg/L]、內(nèi)脂素[（10.99±4.73）mg/L vs （10.31±4.42）mg/L]，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后觀察組與對(duì)照組血漿脂聯(lián)素、內(nèi)脂素相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 GLP-1類(lèi)似物聯(lián)合二甲雙胍能使超重或肥胖型T2DM患者糖化血紅蛋白達(dá)標(biāo)，能使血漿脂聯(lián)素明顯升高，血漿內(nèi)脂素明顯降低，可能有預(yù)防糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化的形成，預(yù)防糖尿病大血管并發(fā)癥的作用。

[關(guān)鍵詞] GLP-1類(lèi)似物;超重或肥胖型2型糖尿病;二甲雙胍;血漿內(nèi)脂素;血漿脂聯(lián)素

[中圖分類(lèi)號(hào)] R587.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1672-4062（2020）10（a）-0028-04

[Abstract] Objective To observe the effect of GLP-1 analogues combined with metformin on plasma visfatin and adiponectin levels in overweight or obese T2DM patients. Methods A total of 60 patients with overweight or obese T2DM diagnosed in the hospital from May 2019 to March 2020 were selected， and 60 patients with overweight or obese T2DM who met the inclusion and exclusion criteria （aged 18-70） were selected （oral metformin blood glucose） not up to standard， glycosylated hemoglobin ≥7%， BMI ≥25 kg/m2）. Using an open， single-center randomized controlled trial， the overweight or obese T2DM patients were randomly divided into an observation group of 30 cases and a control group of 30 cases. The observation group was given GLP-1 analogs on the basis of metformin， and the control group was given glimepiride on the basis of metformin. The fasting blood glucose， postprandial blood glucose， glycosylated hemoglobin， visfatin， adiponectin， BMI， blood lipid levels were detected before and after treatment， and the serious adverse events such as hypoglycemia were compared. Results Compared with before treatment， the glycated hemoglobin of overweight or obese T2DM patients in the observation group and the control group decreased significantly， and the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the observation group （6.15±1.37）% and the control group （8.75±1.08）%. In comparison， the difference was statistically significant （P<0.05）. Compared with before treatment， plasma adiponectin in the observation group was significantly increased [（7.41±3.08）μg/L vs （10.35±3.49）μg/L]， and plasma visfatin was significantly decreased [（11.13±4.47）mg/L vs （7.96±4.32）mg/L]， the difference before and after treatment was statistically significant （P<0.05）; plasma adiponectin before and after treatment in the control group [（7.39±3.02）μg/L vs （7.90±2.85）μg/L ]， Visfatin [（10.99±4.73）mg/L vs （10.31±4.42）mg/L]， the difference was not statistically significant （P>0.05）. After treatment， the observation group and the control group had significant differences in plasma adiponectin and visfatin （P<0.05）. Conclusion GLP-1 analogs combined with metformin can make glycated hemoglobin up to the standard in overweight or obese T2DM patients， can significantly increase plasma adiponectin， and plasma visfatin， which may prevent the formation of diabetic atherosclerosis and diabetes macrovascular complications.

[Key words] GLP-1 analogues， Overweight or obese type 2 diabetes; Metformin; Plasma visfatin; Plasma adiponectin

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）指因胰島素分泌水平不足或胰島素抵抗導(dǎo)致機(jī)體葡萄糖、蛋白質(zhì)或脂肪等代謝發(fā)生異常而導(dǎo)致的一類(lèi)疾病。T2DM對(duì)患者健康和經(jīng)濟(jì)的影響較大，治療時(shí)通常會(huì)選擇能夠在血糖控制、體重減輕、血壓下降和安全性方面提供最有利平衡的抗糖尿病藥物。由于它們?cè)诮档吞腔t蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、體重和收縮壓（SBP）的同時(shí)能降低低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，在美國(guó)臨床內(nèi)分泌學(xué)家協(xié)會(huì)（AACE）和美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)/歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)（ADA/EASD）提供的指南中，胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動(dòng)劑被推薦在早期和整個(gè)治療過(guò)程中使用[1-2]。GLP-1是一種腸道激素，在進(jìn)食后由腸道分泌，增強(qiáng)胰腺β細(xì)胞的葡萄糖依賴(lài)性胰島素分泌。此外，GLP-1抑制α細(xì)胞分泌胰高血糖素，導(dǎo)致葡萄糖依賴(lài)性的肝葡萄糖生成減少[3]。GLP-1受體激動(dòng)劑模擬天然GLP-1的胰腺作用，導(dǎo)致糖化血紅蛋白（HbA1c）在一定范圍內(nèi)降低，以及餐后血糖水平降低。T2DM、糖尿病前期肥胖和胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)與心血管風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[4-5]，其機(jī)制涉及異常的營(yíng)養(yǎng)輸送和利用，以及血管功能障礙[6]。從臨床前和臨床研究積累的證據(jù)表明，GLP-1受體激動(dòng)劑的作用不僅僅是控制血糖還可以減輕體重[7-8]。該研究中采用GLP-1類(lèi)似物聯(lián)合二甲雙胍的方式治療超重或肥胖型T2DM;選取該院2019年5月—2020年3月確診的超重或肥胖型2型糖尿病患者60例，主要觀察聯(lián)合用藥對(duì)患者血漿內(nèi)脂素、脂聯(lián)素水平的影響，以期為臨床預(yù)防糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化的形成，預(yù)防糖尿病大血管并發(fā)癥提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

研究納入該院確診的超重或肥胖型2型糖尿病患者60例，平均年齡（52.67±8.16）歲，病程1～12年。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合1999年WHO 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn);年齡18～70歲;符合超重或肥胖型2型糖尿病患者（單獨(dú)口服二甲雙胍血糖不達(dá)標(biāo)，糖化血紅蛋白≥7%，BMI≥25 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ糖尿病，妊娠糖尿病及其他類(lèi)型糖尿病患者;伴有心腎功能障礙、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、腫瘤、嚴(yán)重外傷、應(yīng)急、轉(zhuǎn)氨酶>正常值2倍以上、精神障礙、免疫性疾病等的患者;依從性差者。兩組患者病程、年齡、性別、BMI、血壓等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。該研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò);所有入選患者均向其做出解釋并簽署知情同意書(shū)。

1.2? 方法

該研究為開(kāi)放、單中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，將超重或肥胖性的T2DM患者隨機(jī)分為觀察組30例及對(duì)照組30例。觀察組在二甲雙胍（二甲雙胍緩釋片，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041986）的基礎(chǔ)上給予GLP-1類(lèi)似物（利拉魯肽注射液，諾和力，國(guó)藥準(zhǔn)字J20160037），對(duì)照組在二甲雙胍的基礎(chǔ)上給予格列美脲（格列美脲片，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20061256）。兩組二甲雙胍治療均為500 mg/次，2次/d，口服。利拉魯肽首次劑量為0.6 mg/次，持續(xù)治療7 d后， 增加劑量至1.2 mg/次，均為1次/d，皮下注射。兩組持續(xù)治療3個(gè)月。采集患者空腹靜脈血4 mL，離心取上清液，保存于-20℃冰箱內(nèi)待測(cè)。

1.3? 觀察指標(biāo)

收集患者BMI、膳食、自我血糖管理，低血糖發(fā)生等嚴(yán)重不良事件，生活質(zhì)量等一般資料。應(yīng)用 ELISA 試劑盒進(jìn)行治療前后內(nèi)脂素、脂聯(lián)素的檢測(cè)和應(yīng)用全自動(dòng)生化檢測(cè)儀（美國(guó) Beckman公司）檢測(cè)治療前后空腹血糖、餐后2 h血糖、血脂、HbA1c。

1.4? 統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，其中計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1? HbA1c、BMI 、空腹血糖、餐后2 h血糖、血脂水平

觀察組超重或肥胖型2型糖尿病患者治療后HbA1c、BMI、空腹血糖、餐后2 h血糖下降明顯，治療后與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

治療后觀察組甘油三脂、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）均低于對(duì)照組，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.2? 血漿內(nèi)脂素、脂聯(lián)素水平

GLP-1類(lèi)似物聯(lián)合二甲雙胍組能使超重或肥胖性2型糖尿病患者血漿脂聯(lián)素明顯升高，血漿內(nèi)脂素明顯降低，與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.3? 不良反應(yīng)

與對(duì)照組相比，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率較低，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.639，P>0.05），見(jiàn)表4。

3? 討論

GLP-1是一種分泌肽，具有減緩胃排空、促進(jìn)胰腺胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌的能力，是血糖穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵決定因素。GLP-1是消化道黏膜L細(xì)胞對(duì)膳食的反應(yīng)，其降血糖作用因二肽基肽酶IV（DPP-IV）的酶降解而終止。釋放的GLP-1激活腸道和自主神經(jīng)反射，同時(shí)作為一種內(nèi)分泌激素循環(huán)，以控制胰腺內(nèi)分泌功能。GLP-1還具有心臟和神經(jīng)保護(hù)作用，減少炎癥和凋亡，對(duì)學(xué)習(xí)和記憶、獎(jiǎng)勵(lì)行為和口味有影響。經(jīng)生化修飾的GLP-1受體激動(dòng)劑在治療2型糖尿病的臨床應(yīng)用中獲得成功，并有幾種基于GLP-1的藥物治療在肥胖癥的臨床治療。GLP-1受體（GLP-1R）是一種G蛋白偶聯(lián)受體，由目前用于治療T2DM的降糖藥直接或間接激活。這些治療藥物包括GLP-1R激動(dòng)劑（艾塞那肽、利拉魯肽、利西新肽、白化肽、杜拉魯肽和蘭格列奈肽）和DPP-IV抑制劑（西格列汀、維達(dá)格列汀、薩克格列汀、利格列汀和阿洛格列?。9]。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍與利拉魯肽聯(lián)合應(yīng)用對(duì)內(nèi)皮功能有協(xié)同保護(hù)作用;二甲雙胍通過(guò)AMPK依賴(lài)性途徑刺激GLP-1R和PKA信號(hào)傳導(dǎo)，可能是二甲雙胍與利拉魯肽協(xié)同保護(hù)作用的原因[10]。利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍除了能更好地控制血糖外，還可以改善血脂代謝，減輕體質(zhì)量，增加胰島素敏感度[11]。

內(nèi)脂素是脂肪細(xì)胞代謝相關(guān)性因子，內(nèi)脂素的表達(dá)濃度的上升能夠影響脂肪細(xì)胞的生物氧化過(guò)程，進(jìn)而促進(jìn)胰島細(xì)胞膜完整性的破壞[12]。該研究發(fā)現(xiàn)GLP-1類(lèi)似物聯(lián)合二甲雙胍能使超重或肥胖性2型糖尿病患者血漿內(nèi)脂素明顯降低，說(shuō)明胰島細(xì)胞膜完整性的破壞得到緩解，有助于糖尿病的治療。內(nèi)脂素主要由脂肪組織分泌，研究表明其具有類(lèi)胰島素活性，可參與糖和脂肪的代謝過(guò)程，降低血漿葡萄糖水平[13]。脂聯(lián)素也是脂肪細(xì)胞分泌的一種蛋白質(zhì)，具有多種重要的生理功能，包括減輕炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)糖脂代謝、阻止動(dòng)脈粥樣硬化等。血漿內(nèi)脂素升高和脂聯(lián)素降低是預(yù)測(cè)2型糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]，研究發(fā)現(xiàn)血漿內(nèi)脂素水平升高和脂聯(lián)素水平降低與2型糖尿病頸動(dòng)脈內(nèi)膜中膜厚度密切相關(guān)，通過(guò)檢測(cè)有利于早期發(fā)現(xiàn)并干預(yù)2型糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展[15]。胰高血糖素樣肽-1類(lèi)似物聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM，效果顯著，可提高患者血清APN水平，且具有一定安全性[16]。通過(guò)近30年的基礎(chǔ)科學(xué)和臨床研究人們認(rèn)識(shí)到基于GLP-1的治療T2DM的方法是非常有效的，GLP-1R激動(dòng)劑也能在肥胖患者中產(chǎn)生顯著的體重減輕，因此GLP-1R激活對(duì)于治療或逆轉(zhuǎn)日益常見(jiàn)的高血糖、心血管功能受損、體重超標(biāo)和神經(jīng)病理學(xué)的退行性綜合征都是有效的[9]。該研究發(fā)現(xiàn)GLP-1類(lèi)似物聯(lián)合二甲雙胍能使超重或肥胖性2型糖尿病患者糖化血紅蛋白達(dá)標(biāo)，使血漿脂聯(lián)素明顯升高，血漿內(nèi)脂素明顯降低，可能對(duì)糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化的形成及糖尿病大血管并發(fā)癥有預(yù)防作用，其具體作用機(jī)制還有待進(jìn)一步深入研究。

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（收稿日期：2020-07-09）