ETFDH基因雜合突變的脂質(zhì)沉積性肌病1例

劉榮榮，劉功祿，馬黎

（1.紹興第二醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，浙江 紹興 312000；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，浙江 杭州 310000）

脂質(zhì)沉積性肌?。╨ipid storage myopathy，LSM）是由于脂肪代謝過(guò)程中多種酶的功能缺陷或肉堿缺乏，影響了肌纖維內(nèi)的脂肪酸代謝，導(dǎo)致異常增多的脂滴在肌纖維內(nèi)堆積而引起一組疾病。筆者報(bào)告1例基因檢測(cè)結(jié)果為ETFDH基因雜合突變的LSM，旨在提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)與診治水平，提高對(duì)該病分子遺傳學(xué)的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

1.1 現(xiàn)病史 患者，男，47歲，因“雙下肢無(wú)力2年余”入院。患者2年余前無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)雙下肢無(wú)力，行走時(shí)疲勞感明顯，上樓梯時(shí)明顯困難，蹲下起立困難，伴抬頭無(wú)力，伴咬合力弱，無(wú)雙上肢無(wú)力，無(wú)肢體麻木，2年來(lái)癥狀逐漸加重。于2019年2月18日入院。既往高血壓病史2年，服藥控制，血壓控制不詳。個(gè)人史：有吸煙習(xí)慣，吸卷煙，每天20支，已吸20年，未戒。既往史、婚育史、家族史無(wú)殊。

1.2 診治過(guò)程 體格檢查：內(nèi)科系統(tǒng)無(wú)明顯異常。神經(jīng)系統(tǒng)：頸肌肌力 III級(jí)，胸鎖乳突肌、咬肌肌力IV級(jí)，雙側(cè)三角肌、肱二頭肌肌力V-級(jí)，對(duì)掌肌、分指肌肌力V級(jí)，髂腰肌肌力III級(jí)，股四頭肌肌力IV級(jí)，脛前肌、腓腸肌肌力V-級(jí)，全身肌容積正常，四肢肌張力減低，感覺(jué)無(wú)異常，腹壁反射正常，雙側(cè)肱二、三頭肌腱反射、橈骨膜反射（+），雙側(cè)膝腱反射、跟腱反射（+），雙側(cè)巴氏征（-）。生化檢測(cè)示：肌酸激酶（creatine kinase，CK）為393 U/L，CK-MB 為37 U/L，乳酸脫氫酶為364 U/L，均高于正常值。腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)：鱗狀細(xì)胞癌抗原為1.62 ng/mL，高于正常值，其他血液學(xué)檢查未見(jiàn)明顯異常。大腿MRI：可見(jiàn)大腿后群肌（半腱肌、半膜肌、股二頭肌）、臀大肌長(zhǎng)T2、短T1，T2WI抑脂后信號(hào)減低（見(jiàn)圖1）。肌電圖示：肌源性損害與神經(jīng)源性損害并存，神經(jīng)源性損害表現(xiàn)為雙下肢感覺(jué)波幅下降?；驒z測(cè)：抽取患者外周靜脈血，送廣州歐蒙醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室行遺傳性神經(jīng)肌肉疾病相關(guān)基因檢測(cè)；檢驗(yàn)結(jié)果為陰性，附Sanger測(cè)序，ETFDH基因1395T＞G雜合突變（見(jiàn)圖2）。

結(jié)合以上病史、體格檢查及輔助檢查，診斷考慮肌病（疑代謝性肌?。ㄗh上級(jí)醫(yī)院就診，完善肌肉病理等檢查以進(jìn)一步明確病情。

患者于2019年5月22日至2019年5月28日在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療。入院診斷：肌無(wú)力待查。肌肉活檢：取材左側(cè)腓腸肌，光學(xué)顯微鏡下觀察。肌肉病理結(jié)果見(jiàn)圖3，符合LSM改變，明確診斷為L(zhǎng)SM。給予維生素B2片20 mg tid口服治療，1周后癥狀明顯好轉(zhuǎn)。1個(gè)月后隨診，患者基本恢復(fù)正常。

2 討論

目前LSM的病因主要包括多種?；o酶A脫氫酶缺乏（multiple acyl-CoAdehydrogenase deficiency，MADD）、原發(fā)性肉堿缺乏、中性脂肪沉積癥伴魚(yú)鱗病和中性脂肪沉積癥伴肌病[1]。MADD分為新生兒型和晚發(fā)型，我國(guó)最常見(jiàn)的LSM為晚發(fā)型MADD[2]。晚發(fā)型患者主要表現(xiàn)為肌肉無(wú)力和運(yùn)動(dòng)不耐受，肌肉病理多呈現(xiàn)典型的LSM改變。

MADD臨床主要表現(xiàn)為青少年晚期或成年起病，臨床表現(xiàn)異質(zhì)性很大，表現(xiàn)為肌無(wú)力和運(yùn)動(dòng)不耐受，多有明顯的頸肌無(wú)力和阻嚼肌受累。本病例以雙下肢近端無(wú)力為主，伴有明顯的頸肌和咀嚼肌無(wú)力?；颊哐綜K輕度或中度升高，發(fā)作期尿有機(jī)酸異常增多，血?；鈮A分析顯示中長(zhǎng)鏈酰基肉堿明顯增高。本例患者初次就診時(shí)血生化提示CK輕度升高，以后的數(shù)次復(fù)查示CK輕度升高或正常，因條件限制，未做尿有機(jī)酸及血酰基肉堿檢驗(yàn)。LSM患者肌肉MRI可見(jiàn)肌肉萎縮及脂肪沉積，研究表明晚發(fā)型MADD患者的大腿后肌群及臀肌的脂肪浸潤(rùn)最為顯著，較大腿中間肌群和大腿前肌群脂肪浸潤(rùn)評(píng)分明顯增高[3]。本例患者大腿肌肉MRI示臀大肌、大腿后群肌肉可見(jiàn)短T1，長(zhǎng)T2信號(hào)，提示臀大肌及大腿后群肌脂肪沉積，T2WI抑脂后可見(jiàn)肌肉輕度水腫。神經(jīng)電生理檢查可見(jiàn)單獨(dú)的神經(jīng)源性損害、單獨(dú)的肌源性損害、肌源性損害伴有神經(jīng)源性損害，有學(xué)者認(rèn)為周?chē)窠?jīng)受累的機(jī)制為脂質(zhì)累及雪旺細(xì) 胞[4]，并且經(jīng)神經(jīng)活檢證實(shí)[5]。本例患者電生理示肌源性損害合并神經(jīng)源性損害。病理染色見(jiàn)大量脂滴在肌纖維內(nèi)沉積，以I型纖維為主。HE染色可見(jiàn)大量空泡樣改變肌纖維，空泡在油紅O染色被脂滴填充。遺傳學(xué)方面，目前發(fā)現(xiàn)中國(guó)人群中的MADD導(dǎo)致的LSM均為ETFDH突變引起，69%為復(fù)合雜合突變，33%為純合子突變，另有10%為單一雜合突變[2]。ETFDH基因編碼電子轉(zhuǎn)運(yùn)黃素蛋白脫氫酶（ETF：QO蛋白），基因突變導(dǎo)致編碼的ETF：QO蛋白異常，使得多種脫氫反應(yīng)受損，導(dǎo)致肌纖維內(nèi)積聚大量無(wú)法代謝的脂滴。

圖1 LSM患者大腿MRI圖像

圖2 Sanger位點(diǎn)驗(yàn)證（ETFDH基因1395T＞G雜合突變）

圖3 肌肉病理結(jié)果

對(duì)于ETFDH突變引起的MADD，核黃素的治療是有效的，由于核黃素為FAD的前體物質(zhì)，當(dāng)補(bǔ)充核黃素時(shí)可增加線粒體內(nèi)FAD濃度，從而促進(jìn)ETF：QO蛋白與FAD結(jié)合。單用核黃素治療（30～120 mg/d），1～2周后臨床癥狀開(kāi)始改善，4～6周后肌力明顯恢復(fù)，1～3個(gè)月后多數(shù)患者體力完全恢復(fù)正常[6]。

本病例ETFDH基因NM_004453.3：c.1395T＞G（p.Y465*）為雜合突變，該基因?yàn)槌Ｈ旧w隱性遺傳，通常雜合突變不致病。對(duì)于ETFDH基因突變導(dǎo)致的LSM，核黃素治療可取得良好效果。由于該患者對(duì)核黃素治療效果明顯，考慮ETFDH基因復(fù)雜雜合突變?yōu)樵摶颊叩闹虏≡?。筆者懷疑該基因另一條等位基因可能存在片段缺失或因?yàn)闇y(cè)序深度有限等原因，未發(fā)現(xiàn)另外一條等位基因的突變位點(diǎn)。c.1395T＞G（p.Tyr465*）為無(wú)義突變，引起肽鏈合成提前終止。WANG等[7]報(bào)道1例MADD編號(hào)為53的患者僅檢出c.1395T＞G（p.Tyr465*）雜合變異，實(shí)驗(yàn)表明，該患者的ETFDH蛋白的含量顯著降低。WEN等[8]對(duì)19例LSM患者研究中發(fā)現(xiàn)，17例患者考慮為MADD，其中有2例患者攜帶該位點(diǎn)的復(fù)合雜合變異。

綜上，該病例在臨床特點(diǎn)、生化、影像特點(diǎn)、神經(jīng)電生理、病理、分子、治療上均符合LSM最常見(jiàn)的分型晚發(fā)型MADD的特點(diǎn)，雖然基因檢測(cè)結(jié)果為ETFDH基因雜合突變，我們考慮ETFDH基因復(fù)雜雜合突變可能為該患者的致病原因。