鹽酸索他洛爾生產(chǎn)工藝過程

郭洪強(qiáng)

【摘要】鹽酸索他洛爾為心血管內(nèi)科用藥范疇，其主要作用是杭心律失常，對各種快速性心律失常有著非常良好的作用。生產(chǎn)過程主要有配料、投料、攪拌、過濾、壓濾、蒸餾、干燥等環(huán)節(jié)組成。

【關(guān)鍵詞】抗心律失常 配料 壓濾 干燥

1、前言

鹽酸索他洛爾粗品為白色或類白色粉末，儲存時需避光，于陰涼干燥處密閉保存。鹽酸索他洛爾是一種抗心律失常藥物，索他洛爾（sotalol）化學(xué)名為4'-（1-羥基-2-異丙胺乙基）甲磺酞苯胺，白色結(jié)晶，分子式為C12H20N2O3S，分子量為272，密度為1.239g/cm³，沸點(diǎn)為443.3oC，在760mmHg下閃點(diǎn)為221.9oC，折射率為1.57。

2、粗品

2.1 配料

無水乙醇：在常溫常壓下是一種易燃、易揮發(fā)的無色透明液體。其蒸氣能與空氣形成爆炸混合物，能與水以任意比互溶。

硼氫化鈉：性狀為白色結(jié)晶粉末，易受潮，是常用的還原劑，儲存時應(yīng)避光，與陰涼干燥處貯藏。

2.2 投料

打開1000L搪玻璃反應(yīng)罐的計量罐放料閥，將配料量的甲醇加入罐內(nèi)，加入完畢，關(guān)閉放料閥，開攪拌五分鐘。打開投料口，向反應(yīng)罐中加入配料量的縮合物，縮合物加入完畢，繼續(xù)攪拌8分鐘后向反應(yīng)罐中加入配料量的無水乙醇，加入完畢，攪拌15分鐘。攪拌結(jié)束，開夾層冷鹽水降溫，微開氮?dú)忾y門，保持反應(yīng)罐內(nèi)微正壓，降溫后分六次加入硼氫化鈉，加入過程注意控制溫度，每次加入大約相隔20分鐘。第六次加入硼氫化鈉完畢，停冷鹽水，加入過程注意控制反應(yīng)溫度，攪拌1.5小時。保溫攪拌反應(yīng)結(jié)束，開冷鹽水，降溫到-10～0℃，降溫結(jié)束，關(guān)閉氮?dú)?，向反?yīng)罐內(nèi)加入鹽酸乙醇，調(diào)節(jié)PH值并注意控制溫度。

2.3 壓濾

準(zhǔn)備好十芯欽棒過濾器管道，待用，攪拌十分鐘，開啟反應(yīng)罐底閥，關(guān)排空，開壓縮空氣，開始壓濾，壓濾過程控制反應(yīng)罐內(nèi)壓力，將料液經(jīng)過十芯欽棒過感器緩慢壓至周轉(zhuǎn)桶內(nèi)，打開搪玻璃反應(yīng)罐真空，抽約300L濾液至反應(yīng)罐中，關(guān)閉底閥，開熱水（熱水機(jī)組設(shè)置50℃），減壓蒸除溶劑，控制蒸餾結(jié)束時罐內(nèi)溶劑體積約70L。無濾液流出時，壓濾結(jié)束，關(guān)壓縮空氣，關(guān)閉底閥，開反應(yīng)罐排空，打開1000L反應(yīng)罐投料口。向反應(yīng)罐中加入甲醇乙醇混合液沖洗反應(yīng)罐，沖洗結(jié)束，封閉投料口，關(guān)閉排空，打開底閥，打開壓縮空氣將洗滌液壓濾。

2.4 蒸餾

控制搪玻璃反應(yīng)罐繼續(xù)減壓蒸餾，剩余溶劑約300L時將熱水機(jī)組設(shè)置55℃。繼續(xù)減壓蒸餾，剩余溶劑約150L時將熱水機(jī)組設(shè)置60℃。罐內(nèi)料液剩余約70L，向反應(yīng)罐內(nèi)利用真空抽取24.OOKg無水乙醇，繼續(xù)減壓濃縮。罐內(nèi)料液剩余約70L，減壓濃縮結(jié)束，關(guān)真空，開排空，關(guān)熱水并將熱水壓回。熱水壓回完畢，開冷鹽水開始降溫，將罐內(nèi)溫度降至0℃，準(zhǔn)備離心過濾。

2.5 過濾

在離心機(jī)內(nèi)鋪好鹽酸索他洛爾粗品專用濾布。待離心機(jī)低速運(yùn)轉(zhuǎn)穩(wěn)定后，啟動中速，打開搪玻璃反應(yīng)罐底閥，將料液緩慢加入離心機(jī)內(nèi)。放料結(jié)束，用無水乙醇沖洗反應(yīng)罐，沖洗液放人離心機(jī)沖洗濾餅.繼續(xù)甩濾至基本無濾液流出。再用無水乙醇沖洗反應(yīng)罐，沖洗液放人離心機(jī)沖洗濾餅，沖洗液放完后，關(guān)閉底閥。

啟動離心機(jī)高速，繼續(xù)離心至基本無濾液流出。離心過濾完畢，得鹽酸索他洛爾粗品，裝入包裝袋。

3、粗品

3.1 配料。二氯甲烷：無色透明液體，具有刺激性氣味。不溶于水，溶于乙醇和乙醚。是不可燃的溶劑。其蒸氣與空氣形成爆炸混合物。異丙胺：溶劑，有機(jī)合成。熔點(diǎn)為-101℃，沸點(diǎn)33℃，相對密度0.69。用于生產(chǎn)醫(yī)藥，催化劑等。

3.2 投料。向搪玻璃反應(yīng)罐中加入配料量的二氯甲烷，加入完畢，開攪拌，向反應(yīng)罐中加入鹽酸索他洛爾粗品。加入完畢，攪拌5min，向反應(yīng)罐中加入配料量的甲醇。開冷鹽水，將料液降溫后向反應(yīng)罐中加入異丙胺，攪拌10min。檢查三芯鈦棒過濾器是否完好并將欽棒裝入過濾器。

3.3 壓濾。裝入完畢，封閉過濾器蓋，接好三芯欽棒過濾器與300L搪玻璃反應(yīng)罐管道，開啟反應(yīng)罐底閥，關(guān)排空，開壓縮空氣，開始壓濾，壓濾過程控制反應(yīng)罐壓力，將料液經(jīng)過三芯欽棒過濾器至700L搪玻璃反應(yīng)罐內(nèi)，濾液壓濾前，自欽棒過濾器出料口處取樣目測料液無色透明。搪玻璃反應(yīng)罐中加入甲醇，開冷鹽水，將甲醇降溫，攪拌待用。壓濾完畢，將濾液壓入搪玻璃反應(yīng)罐，開冷鹽水，將料液溫度降溫，向鹽酸乙醇高位罐中抽入配料量的鹽酸乙醇和甲醇，加入完畢，待用。將料液溫度降低，向反應(yīng)罐中流加入用甲醇稀釋的鹽酸，乙醇溶液調(diào)節(jié)PH值4-6，流加過程控制溫度。調(diào)節(jié)PH值4-6，繼續(xù)攪拌，開真空，開熱水，減壓整除溶劑。

3.4 蒸餾。開始有餾分流出，繼續(xù)減壓蒸餾。繼續(xù)減壓蒸餾，剩余溶劑約200L時將熱水機(jī)組設(shè)置55℃。繼續(xù)減壓蒸餾，剩余溶劑約100L時將熱水機(jī)組設(shè)置60℃。繼續(xù)減壓蒸餾，罐內(nèi)料液體積約70L左右時自700L搪玻璃反應(yīng)罐中加入64.00kg無水乙醇。加入完畢，繼續(xù)減壓蒸餾。罐內(nèi)料液剩余約70L，減壓濃縮結(jié)束，關(guān)真空，開排空，關(guān)熱水并將熱水壓回;。熱水壓回完畢;開冷鹽水開始降溫。

3.5 過濾

在離心機(jī)內(nèi)鋪好鹽酸索他洛爾粗品專用濾布。罐內(nèi)溫度已降至合適溫度，打開反應(yīng)罐底閥開始離心過濾?；緹o濾液流出后，使用無水乙醇洗滌反應(yīng)罐和濾餅?；緹o濾液流出后，再次使用無水乙醇洗滌濾餅。離心過濾結(jié)束，取出濾餅，稱重。

3.6 干燥

將鹽酸索他洛爾粗品濕品均勻裝至已鋪好烘布的干燥托盤中，盤內(nèi)物料厚度不超過30毫米，裝入圓筒真空干燥箱干燥。干燥結(jié)束，停熱水，關(guān)真空。將干燥后的鹽酸索他洛爾粗品裝入潔凈的單層藥用聚乙烯包裝袋，再裝入聚乙烯藥用包裝袋中。

4、總結(jié)

①生產(chǎn)時要嚴(yán)格依照批生產(chǎn)記錄的要求進(jìn)行

②要熟記設(shè)備的操作規(guī)程

③生產(chǎn)時需時刻注意反應(yīng)管，保證藥品正常生產(chǎn)

④帶好勞保用具，注意自身安全

⑤投料要小心，不要把原料灑落，以免造成配比失調(diào)，造成產(chǎn)品質(zhì)量的下降

參考文獻(xiàn)：

[1]張榮.教授.河北醫(yī)科大學(xué).科普中國.

[2]杜廣清.主任藥師.北京朝陽醫(yī)院.科普中國.

[3]魯南制藥集團(tuán).貝特生產(chǎn)管理部.批生產(chǎn)記錄.