人工智能在胸部CT 肺結(jié)節(jié)檢測(cè)與診斷中的研究進(jìn)展

陳 靜，黃原義（通信作者）

（長(zhǎng)江大學(xué)附屬荊州醫(yī)院放射科 湖北 荊州 434020）

肺癌是發(fā)病率和死亡率增長(zhǎng)最快的惡性腫瘤之一，也是癌癥相關(guān)死亡的主要原因[1-2]。由于大多數(shù)肺癌確診時(shí)已處于疾病的中晚期，當(dāng)時(shí)可用的治療選擇很少，因此在大多數(shù)國(guó)家，個(gè)體的5年生存率僅為10%～20%[3]。而早期肺癌經(jīng)過治療治療后5年生存率可達(dá)90%以上[4]，由此可見，提高肺癌患者的治愈率和預(yù)后有賴于早期篩查和早期治療。肺結(jié)節(jié)是肺癌早期最常見的影像學(xué)表現(xiàn)，早期階段檢測(cè)和診斷肺結(jié)節(jié)成為肺癌篩查的關(guān)鍵問題。計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）具有高密度分辨率，被認(rèn)為是篩查中最成熟、最有效的影像學(xué)技術(shù)之一。為了保證篩查計(jì)劃的有效性，應(yīng)仔細(xì)分析每個(gè)數(shù)據(jù)集，識(shí)別所有肺結(jié)節(jié)并檢查其邊界、形狀、位置和大小，以及判斷其類型（實(shí)性、部分實(shí)性或磨玻璃結(jié)節(jié)）。在醫(yī)學(xué)圖像分析中，放射科醫(yī)生必須在有限的時(shí)間內(nèi)分析單個(gè)患者的大量圖像，這樣的程序極具挑戰(zhàn)性和耗時(shí)，解決這個(gè)問題的方案之一是使用人工智能。

AI 擅長(zhǎng)處理大量的計(jì)算和重復(fù)勞動(dòng)，目前應(yīng)用于醫(yī)學(xué)的許多領(lǐng)域，包括醫(yī)學(xué)診斷、醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)、機(jī)器人技術(shù)和人類生物學(xué)。在肺癌篩查中，人工智能技術(shù)的使用可以幫助放射科醫(yī)師減少閱讀時(shí)間、識(shí)別候選結(jié)節(jié)和檢索盡可能多的與診斷相關(guān)的信息，提高肺癌篩查的檢測(cè)與診斷效率。近年來，隨著計(jì)算機(jī)系統(tǒng)領(lǐng)域的快速發(fā)展，人工智能在肺結(jié)節(jié)的檢測(cè)與診斷方面的應(yīng)用越來越廣泛。

1 人工智能概述

人工智能是一個(gè)通用術(shù)語(yǔ)，是指使用計(jì)算機(jī)在有或沒有輕微的人為干預(yù)下模擬智能行為[5]。主要組件包括用于訓(xùn)練的數(shù)據(jù)集，預(yù)處理方法，用于生成預(yù)測(cè)模型的算法，以及預(yù)訓(xùn)練模型，以加快構(gòu)建模型的速度并繼承以前的經(jīng)驗(yàn)。機(jī)器學(xué)習(xí)（machine learning，ML）是人工智能的一個(gè)子類，是一門在沒有明確編程的情況下獲得解決問題的算法的科學(xué)，其算法可以識(shí)別和學(xué)習(xí)復(fù)雜數(shù)據(jù)集內(nèi)的模式，以產(chǎn)生智能預(yù)測(cè)[6]，包括決策樹（decision trees，DT），支持向量機(jī)（support vector machines，SVM）和貝葉斯網(wǎng)絡(luò)（bayesian networks，BN），然而大多數(shù)傳統(tǒng)的ML 算法仍然需要人工輸入，并且這種算法能夠評(píng)估的模式仍然相當(dāng)簡(jiǎn)單。深度學(xué)習(xí)（deep learning，DL）是ML 的另一個(gè)子類，其算法被組織成基于人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的許多處理層，可以同時(shí)實(shí)現(xiàn)特征選擇和模型擬合[7]。

醫(yī)學(xué)成像最常用的DL 模型是卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural network，CNN），它最初由福島在1980年描述[8]。LECUN 等[9]在1989年首次描述了使用反向傳播來訓(xùn)練CNN 進(jìn)行圖像識(shí)別。2012年，Krizhevsky 等[10]率先使用圖形處理單元（graphics processing unit，GPU）訓(xùn)練CNN 對(duì)物體進(jìn)行分類，并因此贏得了ImageNet 大規(guī)模視覺識(shí)別挑戰(zhàn)賽。CNN 不需要人工干預(yù)進(jìn)行復(fù)雜的數(shù)據(jù)分析，它以人腦為模型，神經(jīng)元被組織成多層[11]，包含輸入層和輸出層，網(wǎng)絡(luò)的計(jì)算能力在于將多個(gè)“神經(jīng)元”集成到輸入層和輸出層之間的多個(gè)深層隱藏層中，其中一層的輸出作為下一層的輸入。

對(duì)于醫(yī)學(xué)圖像分析，DL 的應(yīng)用在2015年和2016年開始并迅速增長(zhǎng)[12]。深度學(xué)習(xí)已應(yīng)用于超聲，X 射線，計(jì)算機(jī)斷層掃描和磁共振成像，現(xiàn)在被認(rèn)為是醫(yī)學(xué)圖像分析中最先進(jìn)的方法，已被證明在許多應(yīng)用中優(yōu)于傳統(tǒng)的機(jī)器學(xué)習(xí)方法和放射組學(xué)，但它需要更多的數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練，這可能是一個(gè)限制因素。計(jì)算機(jī)輔助診斷（computer-aided detection and diagnosis，CAD）工具由軟件組成，該軟件使用源自AI 的算法來提供指標(biāo)并協(xié)助放射科醫(yī)生。CAD 系統(tǒng)被細(xì)分為對(duì)醫(yī)學(xué)圖像進(jìn)行檢測(cè)并發(fā)現(xiàn)病灶的計(jì)算機(jī)輔助檢測(cè)（computer-aided detection，CADe）工具以及對(duì)已檢測(cè)的病灶進(jìn)行診斷和鑒別的計(jì)算機(jī)輔助診斷（computer-aided diagnosis，CADx）工具[13]。

2 AI與肺結(jié)節(jié)檢測(cè)

肺癌診斷工作流程的第一步是檢測(cè)所有肺結(jié)節(jié)。眾所周知，放射科醫(yī)生并不能發(fā)現(xiàn)所有的結(jié)節(jié)，并且對(duì)于什么構(gòu)成肺結(jié)節(jié)存在相當(dāng)大的分歧。在雜亂的血管和氣道圖像中搜索特定的東西對(duì)于人類來說是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)，特別是在時(shí)間壓力下以及當(dāng)存在的結(jié)節(jié)數(shù)量未知時(shí)。許多評(píng)估放射科醫(yī)師在肺結(jié)節(jié)檢測(cè)中表現(xiàn)的研究顯示，觀察者間一致性較低，靈敏度為30% ～97%[14]。在美國(guó)國(guó)立肺篩查試驗(yàn)（National Lung Screening Trial，NLST）中多達(dá)8.9%的癌癥被遺漏[15]。盡管兩名放射科醫(yī)生同時(shí)讀取掃描結(jié)果提高了檢測(cè)靈敏度，但由于其耗時(shí)且效率低下的性質(zhì)，這在日常實(shí)踐中是不切實(shí)際的[16]。人工智能的開發(fā)與應(yīng)用很大程度上解決了這一問題。

CADe 系統(tǒng)的最大優(yōu)勢(shì)之一是可以檢測(cè)到容易被放射科醫(yī)生錯(cuò)過的較小的肺結(jié)節(jié)。劉曉鵬等[17]研究發(fā)現(xiàn)，AI 和放射科醫(yī)生分別對(duì)5 mm 層厚的相同肺部CT 進(jìn)行閱片時(shí)，AI 對(duì)肺結(jié)節(jié)的檢出率優(yōu)于人工閱片。李欣菱等[18]發(fā)現(xiàn)，與人工閱片相比，AI 對(duì)肺惡性結(jié)節(jié)的檢出具有更高靈敏度。蔡強(qiáng)等[19]發(fā)現(xiàn)低年資的醫(yī)師在采用了CADe 系統(tǒng)之后，肺結(jié)節(jié)檢測(cè)的靈敏度由41%提高到76%，而對(duì)于高年資的?？漆t(yī)師，則是由80%增加為93%，由此可知，CADe 系統(tǒng)在輔助低年資醫(yī)生檢測(cè)肺小結(jié)節(jié)方面的成效十分顯著。Rubin 等[20]發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)的雙人讀數(shù)相比，使用CAD 之后肺結(jié)節(jié)檢測(cè)的平均靈敏度得到了顯著提高，從63%（范圍：56%～67%）提高到76%（范圍：73%～78%）。

然而隨著CADe 系統(tǒng)靈敏度的提高，假陽(yáng)性率也將有可能相應(yīng)增加，這也是影像科醫(yī)師比較關(guān)注的問題，為此，探索了一系列新型算法。Xie 等[21]提出了一種基于Faster R-CNN 的2D 結(jié)節(jié)檢測(cè)框架，用于降低假陽(yáng)性率。Tang 等[22]訓(xùn)練了一個(gè)3D Faster R-CNN 用于結(jié)節(jié)檢測(cè)，然后結(jié)合了一個(gè)3D 分類器以獲得更好的肺結(jié)節(jié)檢測(cè)性能。Sakamoto 等[23]引入了一種融合分類器，結(jié)合級(jí)聯(lián)CNN，以每個(gè)結(jié)節(jié)的概率形式逐漸將結(jié)節(jié)與非結(jié)節(jié)分類。Dou 等[24]提出了一種用于結(jié)節(jié)檢測(cè)的兩階段3D CNN，其中在第一階段使用在線樣本過濾方案訓(xùn)練網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行候選篩選，然后使用混合損失3D 殘差網(wǎng)絡(luò)將真實(shí)結(jié)節(jié)與建議的候選者區(qū)分開來。Wang 等[25]提出了一種中央聚焦CNN，可捕獲3D 和2D CT 圖像特征以分割肺結(jié)節(jié)。Dobbins 等[26]首先開發(fā)了自動(dòng)肺分割方法和結(jié)節(jié)檢測(cè)技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了肺分割的高準(zhǔn)確性，并正確識(shí)別了所有結(jié)節(jié)。

此外，AI 還可以測(cè)量檢測(cè)到的肺結(jié)節(jié)體積，并估計(jì)肺結(jié)節(jié)的體積倍增時(shí)間，以3 個(gè)月計(jì)算的基于體積的倍增時(shí)間超過400 d、體積＜50 mm3與50 ～500 mm3之間的結(jié)節(jié)為陰性篩選[27]。在荷蘭-比利時(shí)肺癌篩查隨機(jī)試驗(yàn)（Nederlands-Leuvens Longkanker Screenings Onderzoek，NELSON）研究中[28]，陽(yáng)性篩選（真陽(yáng)性和假陽(yáng)性）的比率為6.6%，相比之下，在NSLT 中為24.1%，其中手動(dòng)測(cè)量結(jié)節(jié)直徑，且≥4 mm 的結(jié)節(jié)被認(rèn)為是陽(yáng)性篩選?；谲浖捏w積測(cè)量具有高度可重復(fù)性[29]，對(duì)于實(shí)性結(jié)節(jié)，倍增時(shí)間超過500 d 對(duì)惡性腫瘤的診斷具有98%的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值[30]。然而，對(duì)于部分實(shí)性結(jié)節(jié)，即使可以分別估計(jì)某些亞實(shí)性結(jié)節(jié)的實(shí)性成分和非實(shí)性成分的倍增時(shí)間，體積軟件的可靠性仍然很低[30]。

3 AI與肺結(jié)節(jié)診斷

肺結(jié)節(jié)分類和惡性預(yù)測(cè)是結(jié)節(jié)診斷中的重要任務(wù)。放射科醫(yī)師可以通過CT 影像呈現(xiàn)的病灶大小、形態(tài)、密度，紋理等一系列特征來區(qū)分結(jié)節(jié)良惡性[31]。然而，良性和惡性結(jié)節(jié)的影像學(xué)表現(xiàn)可能有相當(dāng)大的重疊，導(dǎo)致放射科醫(yī)生之間的觀察者間差異很大，這可能導(dǎo)致漏診惡性腫瘤、不必要的介入程序，例如活檢和/或切除并伴有潛在并發(fā)癥，和/或不必要的影像學(xué)監(jiān)測(cè)。在臨床實(shí)踐過程中，AI 可以向放射科醫(yī)生突出并呈現(xiàn)可疑的影像特征區(qū)域，快速確定肺結(jié)節(jié)的良惡性性質(zhì)，預(yù)測(cè)肺癌風(fēng)險(xiǎn)，減少放射科醫(yī)師的工作量，降低肺結(jié)節(jié)分類的誤診率，提高診斷效率[32]。

對(duì)于肺結(jié)節(jié)分類，基于手工特征和基于深度學(xué)習(xí)特征是兩個(gè)主要的線索。Liu 等[33]提取了24 個(gè)放射學(xué)特征，并訓(xùn)練了一個(gè)線性分類器來預(yù)測(cè)結(jié)節(jié)的惡性狀態(tài)。Shewaye 等[34]通過使用不同的線性和非線性判別分類器組合幾何和直方圖肺結(jié)節(jié)圖像特征，在看不見的測(cè)試數(shù)據(jù)上正確分類了82% 的惡性結(jié)節(jié)和93% 的良性結(jié)節(jié)。對(duì)于深度學(xué)習(xí)方法，Ren 等[35]開發(fā)了流形正則化分類深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（MRC-DNN），自動(dòng)判斷良性惡性腫瘤，準(zhǔn)確率達(dá)90.00%。Hussein 等[36]使用標(biāo)準(zhǔn)的3D CNN 架構(gòu)評(píng)估不同結(jié)節(jié)的特征，包括鈣化、分葉、球形、推測(cè)、邊緣和紋理，然后生成結(jié)節(jié)的惡性評(píng)分，準(zhǔn)確率為91.26%。Kang 等[37]設(shè)計(jì)了基于3D Inception 和3D Inception-ResNet 架構(gòu)的3D 多視圖CNN（MV-CNN），該系統(tǒng)將結(jié)節(jié)分為良性和惡性組；并在LIDC-IDRI 數(shù)據(jù)集上進(jìn)行的10 倍交叉驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)表明準(zhǔn)確率為95.25%。

對(duì)于肺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，2019年，Ardila 等[38]開發(fā)了一種DL 網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)使用患者之前和當(dāng)前的CT 體積來幫助預(yù)測(cè)肺癌的風(fēng)險(xiǎn)。該模型在6 716 例美國(guó)國(guó)立肺篩查試驗(yàn)病例中表現(xiàn)出優(yōu)異的性能，曲線下面積（area under the curve，AUC）為94.4%，并在1 139 例病例的獨(dú)立臨床驗(yàn)證集上表現(xiàn)出相似的性能。在這個(gè)項(xiàng)目中，他們進(jìn)行了兩項(xiàng)讀者研究。當(dāng)先前的CT 成像可用時(shí)，模型性能與放射科醫(yī)師相當(dāng)。然而，當(dāng)先前的CT 成像不可用時(shí)，該模型的表現(xiàn)優(yōu)于所有6 名放射科醫(yī)生，假陽(yáng)性的絕對(duì)減少了11%，假陰性的絕對(duì)減少了5%。

然而，計(jì)算機(jī)輔助診斷決策系統(tǒng)需要通過經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科醫(yī)生建立大型標(biāo)記數(shù)據(jù)集，這非常昂貴、耗時(shí)且不可靠。基于監(jiān)督學(xué)習(xí)方案的少量訓(xùn)練樣本會(huì)導(dǎo)致過度擬合、缺乏可解釋性、注釋數(shù)據(jù)不足等問題。此外，有學(xué)者[39]發(fā)現(xiàn)，在對(duì)肺結(jié)節(jié)進(jìn)行分類時(shí)，放射科醫(yī)生組的AUC 要高于AI 組（0.70 ～0.85 vs 0.50 ～0.68），且3 名放射科醫(yī)生的表現(xiàn)均要優(yōu)于計(jì)算機(jī)系統(tǒng)方法，表明AI 技術(shù)目前還無(wú)法代替人工，其鑒別肺結(jié)節(jié)的準(zhǔn)確度尚需進(jìn)一步提高。

4 小結(jié)

近年來，人工智能已經(jīng)成為放射科醫(yī)生日常生活的一部分。目前越來越多的人工智能模型被用于監(jiān)測(cè)各種數(shù)據(jù)，包括電子健康記錄數(shù)據(jù)、成像模式、組織病理學(xué)和分子生物標(biāo)志物，以提高疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)、治療反應(yīng)檢測(cè)和預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性等。這些發(fā)展不應(yīng)被視為威脅，而應(yīng)更多地被視為機(jī)遇。放射科醫(yī)生可以從工作流程優(yōu)化中受益，并提高檢測(cè)、表征和量化任務(wù)的性能，特別是在胸部成像領(lǐng)域。然而，人工智能目前仍處于起步階段，此時(shí)無(wú)法考慮成像任務(wù)的完全自動(dòng)化，人工驗(yàn)證仍然是必要的。