乳腺癌術(shù)后輔助化療不良反應以及中醫(yī)藥治療綜述

孫俊俊 李云芬 朱勉生

摘要 乳腺癌是目前女性最常見的癌癥之一，主要采取綜合治療的方法，其中以手術(shù)為主，以化療為輔，但化療會產(chǎn)生一系列的不良反應。通過文獻整理發(fā)現(xiàn)，乳腺癌術(shù)后化療常見不良反應包括惡心嘔吐、白細胞減少、心臟毒性、癌因性疲乏、食欲減退，中醫(yī)藥治療方法如中藥、針灸、耳穴貼壓、穴位埋線、穴位注射、穴位貼敷對這些不良反應具有明顯療效，為中醫(yī)藥治療乳腺癌提供臨床證據(jù)，同時為進一步的臨床和機制研究奠定基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞 乳腺癌術(shù)后;化療;不良反應;中醫(yī)藥治療;針灸;耳穴貼壓;穴位埋線;穴位注射

Abstract Breast cancer is currently one of the most common cancer in women.Comprehensive treatment is mainly adopted.Among them，surgery is the mainstay，supplemented by chemotherapy.But chemotherapy can produce a series of side effects.The relevant literature sorted out suggests that the common adverse reaction in postoperative chemotherapy of breast cancer includes nausea，vomiting，leukopenia reduction，and reduction of cardiac toxicity，cancer-related fatigue，anorexia.Traditional Chinese medicine（TCM）treatment methods including Chinese medicine，acupuncture，auricular point pressing，acupoint catgut-embedding，acupoint injection，acupoint application，have obvious curative effects for these adverse reaction，which can provide clinical evidence for TCM treatment of breast cancer，and lay a foundation for further clinical and mechanism studies.

Keywords Postoperative of breast cancer; Chemotherapy; Adverse reaction; Traditional Chinese medicine treatment; Acupuncture; Auricular point pressing; Acupoint catgut-embedding; Acupoint injection

中圖分類號：R242;R273 文獻標識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.20.031

近年來我國乳腺癌發(fā)病率不斷增長[1]。2018年美國癌癥協(xié)會（American Cancer Society，ACS）發(fā)布的癌癥統(tǒng)計報告顯示，乳腺癌是最常見的女性癌癥之一，占比達30%[2]。

目前乳腺癌采取多學科綜合治療，其中仍以手術(shù)治療作為主要治療手段;化療作為輔助治療，可以有效殺滅淋巴結(jié)和遠處臟器的亞臨床微小轉(zhuǎn)移灶，而乳腺癌其中一種應用化療最有效的實體腫瘤，因此在乳腺癌整個治療中化療的重要性不言而喻[3]，但化療會產(chǎn)生一系列的不良反應，比如惡心嘔吐、白細胞減少、骨髓抑制、心臟毒性、神疲乏力、頭痛等，給患者帶來極大的痛苦，甚至很多患者對化療產(chǎn)生恐懼心理，導致患者的治療依從性和生命質(zhì)量大大降低。所以目前亟需找到針對這些不良反應的治療方法。西醫(yī)治療不良反應的效果并不十分理想，而中醫(yī)傳統(tǒng)療法如中藥、針灸、耳穴貼壓、埋線等，因其簡、便、廉、效等優(yōu)勢，受到廣泛好評。有研究表明[4]，對惡性腫瘤患者化療治療中進行針刺干預，能夠明顯減少患者的不良反應發(fā)生率，提高患者的生命質(zhì)量，并能顯著改善化療后常見的免疫抑制狀態(tài)。本文通過全面整理文獻，現(xiàn)將乳腺癌術(shù)后化療常見的不良反應及中醫(yī)藥治療方法總結(jié)如下。

1 乳腺癌術(shù)后化療常見不良反應

1.1 惡心嘔吐 惡心嘔吐是癌癥化療的常見不良反應，是患者接受化療的攔路虎。盡管目前在預防和治療化療引起的惡心嘔吐方面取得了進展，但其仍是導致患者最痛苦的癥狀[5]。有調(diào)查顯示，151例癌癥患者化療一周期后，其中36%的患者出現(xiàn)急性嘔吐，59%的患者發(fā)生遲發(fā)性嘔吐[6]?；熕幬镏饕峭ㄟ^誘發(fā)胃腸道黏膜的嗜鉻細胞釋放5-羥色胺，進而刺激中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中的5-羥色胺受體而引起惡心、嘔吐[7]。20世紀90年代，5-羥色胺受體阻滯劑使約70%的化療所致急性嘔吐被有效控制，但仍有約30%的急性嘔吐和50%的遲發(fā)性嘔吐尚未得到有效控制[8]。所以治療化療引起的惡心嘔吐仍然有重要意義。中醫(yī)學認為乳腺癌術(shù)后化療引起的惡心嘔吐屬于“嘔吐”范疇，是由化療藥物損傷脾胃，使脾胃運化功能失常，氣機升降失調(diào)引起的。

1.2 白細胞減少 在乳腺癌治療中，化療會導致造血功能障礙，使白細胞減少，這是是骨髓抑制最常見的一種類型。白細胞的主要功能是防衛(wèi)作用，不同種類的白細胞以不同的方式參與機體的防御反應。白細胞減少會造成機體的免疫力降低。《名醫(yī)指掌·諸血證二》云：“血者，水谷之精也，生化于脾”。脾是后天之本，氣血生化之源;腎為先天之本，又精血同源。故白細胞減少與脾腎關(guān)系最密切。

1.3 心臟毒性 蒽環(huán)類藥物是乳腺癌的一線用藥，對心臟有一定的毒性，而且其影響呈進展性與不可逆性。陳婕等[9]發(fā)現(xiàn)三維斑點追蹤成像技術(shù)對于乳腺癌術(shù)后患者蒽環(huán)類化療所致左室心肌功能早期損害的監(jiān)測具有較高臨床價值。蒽環(huán)類藥物可能是通過活性氧生成和拓撲異構(gòu)酶2的直接途徑以及一些其他途徑造成心臟損害[10]。中醫(yī)學認為心臟毒性是因乳腺癌術(shù)后的患者氣血耗傷，化療后進一步加重血脈損傷導致的。

1.4 癌因性疲乏 癌因性疲乏是一種主觀感覺，主要與癌癥自身和癌癥的治療手段有關(guān)。主要表現(xiàn)為持續(xù)時間較長且難以通過休息及睡眠緩解的疲勞。乳腺癌術(shù)后化療患者普遍存在癌因性疲乏，對患者的生命質(zhì)量造成嚴重的影響[11]。癌因性疲乏的發(fā)生頻率和程度受癌癥治療方案及其并發(fā)癥、藥物作用、生理和心理因素等多種因素的影響[12]。在中醫(yī)學上可歸屬于“虛勞”范疇，病因病機不外乎臟腑功能衰退，氣血陰陽不足。

1.5 食欲減退 化療藥物會對胃腸黏膜造成不同程度的損傷，引起食欲減退，并長期困擾患者，但目前并無有效的針對性治療措施。中醫(yī)學上歸屬于“食欲不振”范疇，又稱不欲食、厭食、納呆等。病因病機為化療藥物損傷脾胃功能，使脾失健運，胃失和降，日久傷及正氣，而致脾胃虛弱證型。

2 乳腺癌術(shù)后化療常見不良反應的中醫(yī)藥治療方法

2.1 中藥 中藥是中醫(yī)學的重要內(nèi)容，具有經(jīng)濟實惠等優(yōu)點，是中醫(yī)辨證論治原則的重要體現(xiàn)。根據(jù)目前研究來看，應用最多的前3位依次是復方苦參注射液、參芪扶正注射液、康艾注射液。研究發(fā)現(xiàn)復方苦參注射液[13]、參芪扶正注射液[11，14]、康艾注射液[15-16]均能提高乳腺癌術(shù)后患者的免疫功能，保護骨髓造血功能，且能降低不良反應發(fā)生率。崔彥芝等[17]將42例乳腺癌術(shù)后患者隨機分為2組，對照組20例單純化療，觀察組22例在此基礎(chǔ)上聯(lián)合使用參芪扶正注射液，結(jié)果表明參芪扶正注射液在保護心臟功能方面也有一定效果。

2.2 針灸

2.2.1 針刺 胡高武等[18]隨機將乳腺癌術(shù)后化療患者60例分為2組各30例。對照組常規(guī)給予西醫(yī)對癥治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上進行針刺治療，2組均治療7 d。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后第7天2組的臨床癥狀總積分有有統(tǒng)計學意義（P<0.05），針刺聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療對于化療后不良反應之惡心嘔吐有更好的療效（P<0.05）。

2.2.2 電針 黃克江等[19]將乳腺癌術(shù)后化療患者120例隨機分為2組，對照組60例給予托烷司瓊肌肉注射治療，觀察組60例在對照組基礎(chǔ)上給予電針治療結(jié)果顯示：對于乳腺癌術(shù)后化療所引起的不良反應遲發(fā)性嘔吐，觀察組的治療有效率明顯高于對照組，惡心嘔吐積分低于對照組（P<0.05）。

2.2.3 火針 鄧思韻[20]將需行蒽環(huán)類化療的乳腺癌患者60例隨機分為2組各30例，2組患者均接受化療，為了預防化療不良反應，對照組給予常規(guī)西藥治療;觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予火針四花穴治療。結(jié)果表明火針四花穴治療可在一定程度上減輕乳腺癌患者化療引起的體力狀況、生命質(zhì)量、外周血白細胞數(shù)的下降，還能改善化療后出現(xiàn)的延遲性嘔吐、惡心等胃腸道反應。

2.2.4 針灸 王瑜等[21]為了觀察針灸對乳腺癌術(shù)后化療不良反應的療效，將乳腺癌患者88例隨機分為觀察組和對照組各44例。觀察組采用;對照組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受針灸治療的觀察組患者的嘔吐、白細胞減少等情況的改善明顯優(yōu)于采用嘔貝、胃復安、地塞米松等常規(guī)止吐方案治療的對照組（P<0.05）。

2.2.5 艾灸 麥粒灸法是一種運用小如麥粒的艾炷在體表穴位上直接燒灼的治療方法，具有作用點精準、溫熱力深透的特點。張敏[3]為探討麥粒灸法對化療不良反應的療效，將乳腺癌術(shù)后化療患者隨機分成2組，對照組28例采用藥物治療，觀察組26例在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合麥粒灸法，結(jié)果表明乳腺癌術(shù)后化療患者輔助采用麥粒灸法干預，能明顯改善癌因性疲乏和食欲減退等癥狀，和白細胞、血紅蛋白和血小板的減少情況。張詠梅等[22]研究發(fā)現(xiàn)使用隨身灸法能夠降低乳腺癌術(shù)后化療患者便秘的發(fā)生率，而且操作簡單、有效、方便、實用、無不良反應，比使用藥物療法更有優(yōu)勢。

2.3 耳穴貼壓 王軼[23]選取乳腺癌術(shù)后化療患者52例，將其隨機分為2組各26例，結(jié)果顯示：相較于采用常規(guī)西醫(yī)治療的對照組，采用耳穴埋籽按摩的觀察組能明顯緩解乳腺癌患者化療后不良反應之惡心嘔吐，且價格低廉、選材方便、操作簡便?！鹅`樞·口問》說：“耳者，宗脈之所聚也”。曹翠琴等[24]認為耳穴貼壓可通過對迷走神經(jīng)的調(diào)節(jié)來抑制大腦皮質(zhì)形成的病理性興奮灶，從而有效改善胃腸道不良反應。

2.4 穴位埋線 穴位埋線療法是一種根據(jù)中醫(yī)辨證論治原則將羊腸線埋入穴位，發(fā)揮持續(xù)性刺激的療法[25]。穴位埋線的治療效應等同于多次針灸所產(chǎn)生的效果，包含了埋針效應及后作用效應，這一特點使其可以治療頑固性疾病。蒙珊等[26]將54例乳腺癌患者隨機分為西藥組和針灸綜合組各27例。2組均給予化療，結(jié)果顯示接受穴位埋線治療的針灸綜合組患者的飲食方面、惡心嘔吐癥狀、白細胞計數(shù)的改善均優(yōu)于西藥組（P<0.05）。

2.5 穴位注射 穴位注射療法是一種使穴、針、藥共同發(fā)揮作用的療法[25]。黃興偉等[27]研究發(fā)現(xiàn)地塞米松足三里注射聯(lián)合重組人類粒絀胞集落刺激因子（rhG—CSF）治療乳腺癌術(shù)后化療重度白細胞減少可降低患者不良反應發(fā)生，療效確切。徐穎等[7]研究表明，與一般肌肉注射比較，足三里穴位注射能更加有效地改善乳腺癌術(shù)后化療引起的胃腸道反應，而且具有簡便廉效的特點，能減輕患者的經(jīng)濟負擔。

2.6 穴位貼敷 穴位貼敷療法是一種中醫(yī)外治法[28]，具有穴位及藥物的雙重作用。李韡等[29]通過臨床研究表明相較于單純使用鹽酸格拉司瓊止嘔治療，聯(lián)合中藥穴位貼敷治療對于乳腺癌患者術(shù)后化療所致的嘔吐癥狀具有更好的療效。

3 討論

乳腺癌是很常見的一種女性癌癥，其發(fā)病率和死亡率在未來5～10年內(nèi)將顯著增加[30]。雖然醫(yī)學研究已經(jīng)取得了巨大進步，但乳腺癌依舊是一個嚴峻的健康問題[31]。目前乳腺癌采取多學科綜合治療，手術(shù)為主，化療為輔。化療藥物不僅能殺傷腫瘤細胞，同時也殺傷正常細胞，故不可避免地會出現(xiàn)許多不良反應，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、白細胞減少、心臟毒性、癌因性疲乏、食欲減退等。這些不良反應的產(chǎn)生直接影響患者的治療依從性和生命質(zhì)量，甚至危及生命，所以對不良反應的治療非常必要。

中醫(yī)學認為，乳腺癌屬于乳巖范疇，該病屬于消耗性疾病，會耗損人的精氣，乳腺癌患者經(jīng)歷手術(shù)后，臟腑氣血陰陽均受到重創(chuàng)，此時又施以化療，“化療藥”屬外來之“邪毒”“藥毒”，進一步導致機體氣血陰陽失衡，臟腑功能失調(diào)，出現(xiàn)脾胃氣機升降異常、脾腎虧虛等，產(chǎn)生各種不良反應。近年來臨床研究證實中醫(yī)藥治療可通過辨證施治貫穿其中，起到減毒增效作用，可明顯減輕化療引起的不良反應。通過對文獻的整理總結(jié)，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)治療乳腺癌術(shù)后化療引起的不良反應常用方法是針灸、耳穴貼壓、穴位埋線、穴位注射、穴位貼敷等。

對于中醫(yī)藥發(fā)揮作用的機制也在不斷探索中，金丹[32]研究發(fā)現(xiàn)復方苦參注射液對體外培養(yǎng)的人乳腺癌細胞MCF-7與MDA-MB-231具有抑制增殖和誘導凋亡的作用。有研究表明針刺通過對ERK蛋白的過度表達及活化進行抑制，和以及對MAPK信號傳導通路的過程或強度進行干預，進而調(diào)控乳腺癌細胞的增殖分化[33]。艾灸通過調(diào)節(jié)垂體、下丘腦阿片肽水平，直接或者間接地調(diào)控免疫效應細胞分泌細胞因子，從而調(diào)節(jié)造血細胞的增殖分化，使得外周血白細胞數(shù)量增加[3]。穴位貼敷療法通過經(jīng)皮給藥系統(tǒng)發(fā)揮作用，可避免口服給藥可能發(fā)生的首過效應，同時配合穴位發(fā)揮治療效應[28]。這些研究均可為乳腺癌術(shù)后化療不良反應的臨床治療提供實驗依據(jù)。

對于乳腺癌術(shù)后化療引起的不良反應，足三里穴是中醫(yī)治療手段包括針刺、艾灸、穴位埋線、穴位注射等最常用的穴位，原因如下：乳腺癌術(shù)后化療患者所產(chǎn)生的一系列不良反應大多數(shù)可歸屬于中醫(yī)“虛勞”范疇，病機為臟腑氣血陰陽虧虛?！端貑柶饺藲庀笳摗吩唬骸捌饺酥夥A于胃，胃者平人之常氣也，人無胃氣則曰逆，逆者死”。說明胃氣強弱直接影響疾病的發(fā)生發(fā)展?！端貑栁迮K別論》曰：“胃者，水谷之海，六腑之大源也，五味入口，藏于胃以養(yǎng)五臟氣”。提示患者的脾胃功能對于疾病的預后有著重要影響。脾胃為后天之本，氣血生化之源，而足三里穴為足陽明胃經(jīng)合穴，主治脾胃疾病，具有補益作用，是保健強壯常用穴，正所謂“若要安，三里常不干”。正好對應虛勞病機，可以從根本上解決問題，效果明顯。AMPK是機體能量代謝的樞紐[34]，有研究表明，當機體出現(xiàn)力竭或過度疲勞時，ATP損耗，AMPK被激活，針刺“足三里”可使AMPK表達明顯增加，通過一系列步驟，最終提高ATP合成，改善機體線粒體氧化應激反應，維持機體能量代謝[35]。

從目前研究現(xiàn)狀來看，中醫(yī)對于乳腺癌術(shù)后化療引起的不良反應的研究主要偏重于中藥，而且應用比較多的是中藥復方制劑如復方苦參注射液，中藥復方制劑因其可大量生產(chǎn)、方便攜帶等優(yōu)勢具有廣闊的應用前景，但從中醫(yī)本身辨證論治原則上來看，這在一定程度上又限制了中藥方劑的發(fā)展。我們應該在積極研發(fā)中藥復方制劑的同時，鼓勵因人而異的中藥方劑的使用，實現(xiàn)療效發(fā)揮最大化。其他的中醫(yī)治療手段如針灸、耳穴等研究數(shù)量較少，其實針灸的療效已經(jīng)得到廣泛認可，針灸優(yōu)勢病種的數(shù)量也在不斷增加，所以對于針灸等中醫(yī)療法在乳腺癌術(shù)后化療引起的不良反應中的應用值得更多的嘗試和探索，以期極大提高患者的生命質(zhì)量。中醫(yī)傳統(tǒng)療法在治療乳腺癌術(shù)后化療引起的不良反應時一般作為輔助手段，但如何能夠把握中醫(yī)療法的使用（種類選擇、介入時間、療程等），明確中醫(yī)療效，使其在臨床得到廣泛推廣，這些都是需要未來開展高質(zhì)量研究進一步斟酌的問題。

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（2019-04-18收稿 責任編輯：徐穎）