中藥復(fù)方抗胃癌基礎(chǔ)研究現(xiàn)狀與展望

李亞 李蕊白 王儉

摘要 目的：通過梳理部分中藥復(fù)方抗胃癌效應(yīng)與機(jī)制研究，明確中藥復(fù)方目前抗胃癌多靶點(diǎn)效應(yīng)機(jī)制研究現(xiàn)狀，探討進(jìn)一步開展中藥復(fù)方抗胃癌基礎(chǔ)研究的方法與方向。方法：依據(jù)胃癌臨床辨證分型中的主要證型，整理中藥復(fù)方體內(nèi)外研究文獻(xiàn)，從多方面梳理各復(fù)方抗胃癌效應(yīng)及機(jī)制。結(jié)果：中藥復(fù)方多源于經(jīng)典醫(yī)籍或團(tuán)隊(duì)臨床實(shí)踐，是在臨床療效上開展的基礎(chǔ)研究，從抑制增殖、誘導(dǎo)調(diào)亡、調(diào)節(jié)信號(hào)傳導(dǎo)、抑制端粒酶活性、逆轉(zhuǎn)多藥耐藥、抗腫瘤新生血管形成、抑制轉(zhuǎn)移等多方面揭示了中醫(yī)藥治療胃癌的機(jī)制，論證了其臨床療效的機(jī)制基礎(chǔ)。結(jié)論：基于這些研究，提示今后中藥現(xiàn)代化研究尚需進(jìn)一步深入，臨床方面應(yīng)基于真實(shí)世界大數(shù)據(jù)挖掘胃癌主體中醫(yī)證型及其物質(zhì)基礎(chǔ)，基礎(chǔ)研究建議追蹤現(xiàn)代醫(yī)學(xué)基因突變、免疫檢查點(diǎn)等機(jī)制及新靶點(diǎn)、新方法、新技術(shù)，并開展組分、組分協(xié)同及核心抗腫瘤有效成分研究，籍以推動(dòng)中西醫(yī)結(jié)合治療胃癌的新方向、新探索。

關(guān)鍵詞 中藥復(fù)方;中醫(yī)藥;胃癌;抗胃癌;基礎(chǔ)研究;療效研究;機(jī)制研究;多靶點(diǎn)

Abstract Objective：Through combing the research on the anti-gastric cancer effect and mechanism of some Chinese medicine compound prescriptions，the current research status of the anti-gastric cancer multi-target effect mechanism of Chinese medicine compound prescriptions is clarified，and the methods and directions for further basic research on the anti-gastric cancer compound prescriptions of Chinese medicine are discussed.Methods：According to the main syndrome types in the clinical differentiation of gastric cancer，the research literature of Chinese medicine compounds in vivo and in vitro was sorted out，and the anti-gastric cancer effects and mechanisms of each compound were sorted out from various aspects.Results：Chinese medicine compounds mostly originated from classic medical records or team clinical practice.They were basic research on clinical efficacy.From inhibiting proliferation，inducing apoptosis，regulating signal transduction，inhibiting telomerase activity，reversing multidrug resistance，and the formation of anti-tumor cardiovascular vessels and the inhibition of metastasis.We revealed the mechanism of traditional Chinese medicine in the treatment of gastric cancer，and elaborated on the mechanism basis of its clinical efficacy.Conclusion：Based on these studies，it is suggested that the research on modernization of traditional Chinese medicine needs to be further in-depth in the future.In clinical aspect，we should be based on real-world big data to mine the main body of gastric cancer traditional Chinese medicine syndrome types and their material basis.Basic research suggests to track modern medical gene mutations，immune checkpoints and other mechanisms，new targets，new methods，and new technologies，and develop components and groups.It is divided into component and component synergy and core anti-tumor active ingredients to promote new directions and new explorations in the treatment of gastric cancer with integrated Chinese and Western medicine.

Keywords Traditional Chinese Medicine compound; Traditional Chinese Medicine; Gastric cancer; Anti-gastric cancer; Basic research; Efficacy research; Mechanism research; Multi-target

中圖分類號(hào)：R242;R256;R273 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.20.030

在我國(guó)胃癌發(fā)病率占全國(guó)所有惡性腫瘤發(fā)病率的第2位，死亡率占第3位，嚴(yán)重危害我國(guó)人民的健康，且起病隱匿，明確診斷時(shí)多數(shù)患者已處于中晚期[1]。對(duì)于中晚期患者，包括化療、放療以及如火如荼開展的靶向性治療等的療效都不容樂觀。胃癌歸屬于中醫(yī)學(xué)“痞滿”“胃痛”“噎膈”“反胃”等病證范疇，中醫(yī)藥辨證治療是我國(guó)胃癌治療的特色，基于患者生命質(zhì)量獲益的中藥復(fù)方抗胃癌機(jī)制研究結(jié)果不斷推出，為更好地開展或展示中醫(yī)藥療效機(jī)制與特色，有必要對(duì)現(xiàn)有基礎(chǔ)研究進(jìn)行回顧整理，以明確今后進(jìn)一步研究的方向。

1 方劑遴選

梳理在研方劑，大致可分為經(jīng)典方劑、經(jīng)典方劑化裁及自擬方3大類。經(jīng)典方劑研究如半夏瀉心湯、左金丸、烏梅丸等[2-4]。半夏瀉心湯出自《傷寒論》，和解劑，具有“調(diào)和肝脾，寒熱平調(diào)，消痞散結(jié)”的功效，主治寒熱錯(cuò)雜之痞證，“心下痞，但滿而不痛，或嘔吐，腸鳴下利，舌苔膩而微黃”，是消化系統(tǒng)疾病治療的典型方劑。左金丸出自《丹溪心法》，“左金丸，治肝火”，具有“清瀉肝火，降逆止嘔”的功效，用于胃癌患者辨證屬肝經(jīng)火旺所致者，表現(xiàn)為胃脘不適，脅肋脹痛，嘔吐吞酸，噯氣口干，舌紅苔黃，脈象弦數(shù)等。烏梅丸出自《傷寒論》，為厥陰病主方，功用溫臟、補(bǔ)虛、安蛔，?？捎糜谥委熁棕?，久痢，厥陰頭痛，亦可用于干預(yù)胃癌及其癌前病變[4]。其他經(jīng)典方劑如六味地黃丸、沙參麥冬湯均有研究[5-6]。

經(jīng)典方化裁方劑則多基于創(chuàng)新病因病機(jī)理論，在其指導(dǎo)下于經(jīng)典方基礎(chǔ)上化裁而成。如許玲等認(rèn)為胃癌之發(fā)生、轉(zhuǎn)移與“痰”邪密切相關(guān)，確定“消痰散結(jié)”為胃癌治則治法，基于經(jīng)典方劑滌痰湯，化裁形成消痰散結(jié)方，滌痰湯出自《奇效良方》，由南星、半夏、茯苓、枳實(shí)（麩炒）、橘紅、石菖蒲、人參、竹茹、甘草組成，具有“豁痰清熱，利氣補(bǔ)虛”的功效，消痰散結(jié)方則由南星、半夏、茯苓、全蝎、蜈蚣、川貝、白芥子、雞內(nèi)金、甘草等組成，具有“燥濕化痰，消痞散結(jié)”的功效[7]。陳信義教授團(tuán)隊(duì)[8-9]對(duì)胃癌證型進(jìn)行深入研究，提出“脾胃虛寒、氣滯血瘀”是其常見證型，基于《良方集腋》中具有“溫胃理氣”功效的經(jīng)典名方良附丸，結(jié)合臨床實(shí)踐加入穿山龍組成“新加良附方”，方中高良姜為君藥，具有健脾溫中，散寒止痛功效，《本草綱目》記載“健脾胃，寬噎膈，破冷癖，除瘴瘧”，香附為臣藥，具有疏肝理氣寬中功效，穿山龍為佐藥，具有消食、活血利水功效，三藥合用具有“健脾溫胃，理氣活血”的功效。

自擬方研究，如吳以嶺院士認(rèn)為胃癌根本原因是由于脾胃虧虛，臟腑功能失調(diào)，加之長(zhǎng)期飲食不節(jié)，情志失調(diào)，勞倦內(nèi)傷，或感受外邪，導(dǎo)致脾胃功能運(yùn)化失常，精氣失充，絡(luò)氣虧虛，虛而留滯，形成痰凝、熱毒、血瘀等病理產(chǎn)物，繼而阻塞絡(luò)脈，膠結(jié)蘊(yùn)阻于胃絡(luò)，《臨證指南醫(yī)案》中指出“經(jīng)幾年宿病，病必在絡(luò)”，積聚成積，屬“絡(luò)病”范疇。養(yǎng)正消積膠囊為國(guó)家級(jí)的抗癌中成藥，其基于絡(luò)病理論，主要由女貞子、靈芝、人參等組成，具有健脾補(bǔ)腎、散結(jié)通絡(luò)、解毒抗癌之功效[10]。此外，如基于“邪之所湊，其氣必虛”理論，認(rèn)為胃癌發(fā)生發(fā)展的根本是正氣不足，病邪由淺入深，終致“邪氣淫溢”，研究者擬定人參黃芪湯，主要由人參、黃芪、當(dāng)歸、木蓮（木饅頭）、白芍、鱉甲、桃仁、貝母等組成，功效為“補(bǔ)氣活血”，用以治療氣虛血瘀型胃癌等[11]。

2 機(jī)制研究

2.1 細(xì)胞株選擇與動(dòng)物模型構(gòu)建 研究所選取細(xì)胞株包括鼠源胃癌細(xì)胞系MFC，以及多種人源胃癌細(xì)胞系。這些人源胃癌細(xì)胞系來源于胃癌病灶或淋巴結(jié)、肝等轉(zhuǎn)移灶，且分化程度不同。其中胃腺癌SGC-7901細(xì)胞系從一位56歲中國(guó)女性胃癌患者的胃小彎轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中取得轉(zhuǎn)移組織培養(yǎng)獲得，分化程度未知[12];低分化黏液腺癌細(xì)胞系MGC80-3來自一位53歲中國(guó)男性患者的胃癌病灶[13];另一株低分化腺癌BGC-823則來自一位62歲中國(guó)男性胃癌患者的胃大彎側(cè)腫瘤病灶組織[14];HGC-27則來源于胃癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，為未分化癌，能分泌黏液素;人胃腺癌細(xì)胞系A(chǔ)GS來自一位54歲高加索女性胃腫瘤組織，大部分為胃腺癌細(xì)胞，含部分印戒細(xì)胞癌;NCI-N87來源于胃癌肝轉(zhuǎn)移組織，為高分化腺癌。腹膜轉(zhuǎn)移是影響胃癌患者生存的主要方面，明確其轉(zhuǎn)移機(jī)制和特性才能尋找到有效的治療方法，因此學(xué)者構(gòu)建了相關(guān)細(xì)胞進(jìn)行探索研究[15]。此外，腫瘤多藥耐藥機(jī)制復(fù)雜，多名學(xué)者建立了相關(guān)耐藥細(xì)胞系，如耐阿霉素細(xì)胞系SGC7901/ADR、耐順鉑細(xì)胞系SGC7901/CDDP、耐5-氟尿嘧啶細(xì)胞系BGC823/5-Fu等，以期深入研究胃癌的多藥耐藥產(chǎn)生的具體機(jī)制[16-18]。

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型是基礎(chǔ)研究的重要工具之一，隨著胃癌動(dòng)物模型不斷發(fā)展，國(guó)內(nèi)外學(xué)者相繼建立自發(fā)性動(dòng)物模型、誘導(dǎo)劑動(dòng)物模型、移植胃癌動(dòng)物模型等。本文所討論的研究中多采用上述細(xì)胞系鼠皮下移植瘤模型，此外尚有原位移植模型，如吳金聲等應(yīng)用人類胃癌低分化細(xì)胞系SGC-7901成功建立胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型，細(xì)胞系SGC-7901體外培養(yǎng)傳代擴(kuò)增后，皮下種植成瘤并鼠間傳代，腫瘤組織塊以原位方式種植于裸鼠胃壁，結(jié)果顯示原位移植瘤模型成模率好，并可模擬胃癌局部浸潤(rùn)與遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移情況[19]。

2.2 療效與機(jī)制研究 從研究藥物的方法來看，除原方研究外，還進(jìn)行拆方及主要成分研究。如周發(fā)祥等[20]研究半夏瀉心湯及拆方辛開組（干姜、清半夏）、苦降組（黃芩、黃連）、補(bǔ)益組（人參、甘草）對(duì)細(xì)胞系SGC-7901的作用，以分析產(chǎn)生療效的主要藥物。徐陸周等[21]對(duì)芪竹方中主要藥物白花蛇舌草、仙鶴草、玉竹、莪術(shù)的可能有效成分山柰酚、鶴草酚B、薯蕷皂苷、莪術(shù)醇等進(jìn)行研究。侯麗教授團(tuán)隊(duì)[22]等對(duì)新加良附方中穿山龍的有效成分薯蕷皂苷進(jìn)行研究，結(jié)果顯示薯蕷皂苷可通過調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)基因抑制細(xì)胞增殖，通過凋亡通路影響胃癌細(xì)胞。

從不同層面機(jī)制研究來看，抑制增殖、促進(jìn)凋亡研究屬基礎(chǔ)性研究[23-24]，幾乎所有研究均以此為基礎(chǔ)，如半夏瀉心湯干預(yù)人胃癌細(xì)胞，結(jié)果顯示其可抑制胃癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，阻滯細(xì)胞周期于G1期[2]。左金方聯(lián)合5-Fu干預(yù)人胃癌MGC803細(xì)胞，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組可抑制胃癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，上調(diào)Bax蛋白表達(dá)，抑制Bcl-2蛋白表達(dá)[25]。

腫瘤細(xì)胞黏附、遷移、侵襲轉(zhuǎn)移過程中，PI3K/AKT信號(hào)通路過度激活起到關(guān)鍵作用，養(yǎng)正消積膠囊可顯著干預(yù)這條通路，抑制癌細(xì)胞黏附、遷移，其作用與濃度呈正相關(guān)[26-27]。血管生成與細(xì)胞黏附、遷移和黏著斑激酶（FAK）信號(hào)途徑等密切相關(guān)[28]。養(yǎng)正消積膠囊提取物能夠顯著抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞小管形成，抑制內(nèi)皮細(xì)胞FAK磷酸化[29-31]。腫瘤生長(zhǎng)具有明確的血管依賴，新生血管從宿主獲得營(yíng)養(yǎng)成分并提供給原發(fā)腫瘤，又可分泌多種物質(zhì)以加速腫瘤新生血管的形成，通過血管向宿主輸送腫瘤細(xì)胞，因此抗新生血管生成也是抗胃癌機(jī)制研究熱點(diǎn)[32]。新加良附方的研究顯示其能抑制以CD31為血管內(nèi)皮標(biāo)記的MVD表達(dá)，并降低VEGF表達(dá)[33-34]。消痰散結(jié)方干預(yù)不同胃癌細(xì)胞系，結(jié)果顯示消痰散結(jié)方可抑制VEGF與MMP2表達(dá)[35-36]。

不同基因?qū)用娴难芯匡@示消痰散結(jié)方可調(diào)節(jié)裸鼠人胃癌細(xì)胞SGC-7901皮下移植瘤Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子3（RUNX3）及核轉(zhuǎn)錄因子κB p65（NF-κB p65）蛋白表達(dá)水平，作為TGF-β/BMP通路的下游轉(zhuǎn)錄因子，RUNX3的失活使TGF-β信號(hào)紊亂，可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡;消痰散結(jié)方還可通過下調(diào)hTERTmRNA及蛋白的表達(dá)，抑制癌細(xì)胞端粒酶活性，從而發(fā)揮抗腫瘤細(xì)胞增殖作用[37-38]。人參黃芪復(fù)方作用于Cdx2沉默的MGC-803胃癌細(xì)胞后，其細(xì)胞增殖抑制率及凋亡率明顯高于單用中藥未轉(zhuǎn)染組，其細(xì)胞克隆形成、細(xì)胞遷移面積均顯著低于單用中藥未轉(zhuǎn)染組，這提示我們Cdx2基因沉默的人胃癌MGC-803細(xì)胞，可明顯提高胃癌細(xì)胞對(duì)人參黃芪復(fù)方的敏感性[11，39]。

動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)療效指標(biāo)不僅包括抑瘤率，而且從體質(zhì)量、生命延長(zhǎng)率等角度挖掘中醫(yī)藥療效特色。如消痰散結(jié)方對(duì)裸鼠人胃癌細(xì)胞SGC-7901移植瘤研究顯示中藥組和對(duì)照組體質(zhì)量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），化療組體質(zhì)量低于對(duì)照組及中藥組（P<0.05）[37]。

3 總結(jié)與展望

胃癌是全球共同關(guān)注的世界性衛(wèi)生問題，其發(fā)病率與死亡率位居前列，尤其是晚期胃癌的生存期還沒有臺(tái)階式提高，因此胃癌研究在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)還將一直都是熱點(diǎn)[40]。目前用于基礎(chǔ)研究的中藥復(fù)方多源于臨床，實(shí)踐證明其可有效緩解患者的臨床癥狀、提高患者生命質(zhì)量、延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間[41-43]。對(duì)其進(jìn)行機(jī)制研究的目的是揭示其現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的內(nèi)涵以及實(shí)現(xiàn)再次向臨床目的性、靶向性、精準(zhǔn)性的轉(zhuǎn)化，因此具有重要的研究?jī)r(jià)值與研究意義。

縱觀這些研究，從不同層次揭示了中醫(yī)藥治療胃癌的機(jī)制，論證了其臨床療效的機(jī)制基礎(chǔ)，但在今后研究設(shè)計(jì)中不僅要關(guān)注中藥與化療藥的聯(lián)合，更要關(guān)注胃癌治療的最新機(jī)制研究進(jìn)展，如免疫機(jī)制研究的不斷深入以及Claudin18.2、病毒抗原等新的靶點(diǎn)，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫效應(yīng)和抑制免疫負(fù)性調(diào)控是免疫治療兩大治療策略，具有阻斷免疫抑制通路作用的免疫治療已成為胃癌研究中前瞻性、帶動(dòng)性的領(lǐng)域[44]。Claudin18.2是一種緊密連接蛋白，在胃癌中高度表達(dá)，特別是Her-2陰性胃癌，其表達(dá)陽性率62.8%，提示其可能為胃癌靶向治療的新選擇[45-46]。同時(shí)還要關(guān)注藥物研發(fā)進(jìn)展，如經(jīng)典靶向表皮生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、去甲基化以及最新靶向PD-1/PD-L1的免疫治療等[47-48]，中藥如何成為這些嶄新治療方式的最佳搭檔抑或是唱獨(dú)角戲，都值得進(jìn)一步思考，并設(shè)計(jì)出更為前瞻性、靈動(dòng)性的研究方案。在細(xì)胞系選擇、模型構(gòu)建上，基于研究目的，既要關(guān)注細(xì)胞系不同來源與特征，又要選用或構(gòu)建能更高程度模擬胃癌在體內(nèi)發(fā)生發(fā)展、侵襲及轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為的模型。如人源性腫瘤組織異種移植（PDX）模型是將取自患者的小塊腫瘤組織植入實(shí)驗(yàn)小鼠體內(nèi)，模擬原生長(zhǎng)環(huán)境，最大程度保留腫瘤自身組織學(xué)、遺傳學(xué)特征，較高的瘤內(nèi)異質(zhì)性和分子多樣性，這一模型是目前最接近人體實(shí)際情況的模型，其藥效學(xué)結(jié)果與臨床有較高相關(guān)性，值得關(guān)注并采用[49]?；铙w成像技術(shù)（In Vivo Imaging System）能無創(chuàng)傷地在活體動(dòng)物水平對(duì)同一種實(shí)驗(yàn)對(duì)象在不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行記錄，可檢測(cè)活體動(dòng)物體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移，實(shí)驗(yàn)結(jié)果更加直觀可信，亦應(yīng)為中醫(yī)胃癌相關(guān)研究所采用[50]。

胃癌高度異質(zhì)性來源于胃癌發(fā)生發(fā)展過程中以及外界環(huán)境壓力下的多克隆選擇演化而導(dǎo)致多分子的變異，這種異質(zhì)性增加了研究的難度，同時(shí)研究中還應(yīng)關(guān)注東西方胃癌的差異，以使得未來更多的中國(guó)研究、中國(guó)方案能夠登上國(guó)際的舞臺(tái)。總之，中醫(yī)藥治療為胃癌患者提供了更多的機(jī)會(huì)，是一個(gè)充滿希望而值得挖掘和挑戰(zhàn)的領(lǐng)域。

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（2019-01-23收稿 責(zé)任編輯：徐穎）