miR-486-5p在腫瘤發(fā)生與發(fā)展及其他疾病中的最新研究進(jìn)展*

王倩倩 綜述,任傳利 審校

(1.大連醫(yī)科大學(xué)研究生院，遼寧大連 116044；2.江蘇省蘇北人民醫(yī)院/揚(yáng)州大學(xué)附屬蘇北人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，江蘇揚(yáng)州 225001)

微小核糖核酸(miRNA)是一類(lèi)內(nèi)源基因編碼的18～25個(gè)核苷酸組成的單鏈非編碼RNA，通過(guò)與靶mRNA的3′或5′非翻譯區(qū)(UTR)結(jié)合，參與蛋白質(zhì)的翻譯或mRNA的降解[1]，調(diào)節(jié)眾多細(xì)胞生物學(xué)進(jìn)程，如細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)、分化、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期[2]。每種mRNA可被多種miRNA調(diào)控，但調(diào)控效率有所不同，相反的單個(gè)miRNA可以靶向不同mRNA。miRNA水平及所調(diào)控基因沉默對(duì)人類(lèi)健康及疾病發(fā)展有著明顯影響。miR-486-5p是近年新發(fā)現(xiàn)的一種miRNA，可影響炎性反應(yīng)，細(xì)胞損傷，腫瘤發(fā)生、侵襲及化療耐藥等過(guò)程。

1 miR-486-5p在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用機(jī)制

miRNA參與腫瘤進(jìn)程的每一步，在不同分期腫瘤組織，以及正常組織與癌組織中差異表達(dá)。miRNA在腫瘤中可作為抑癌因子或致癌因子發(fā)揮作用，抑癌因子的miRNA因基因組缺失突變，在腫瘤中表達(dá)下調(diào)，致癌因子的miRNA在腫瘤中則高表達(dá)[3]。因此，針對(duì)miRNA的研究可輔助癌癥早期診療，有利于臨床精準(zhǔn)化治療[4]。miR-486-5p在結(jié)腸癌、胃癌、肝癌等惡性腫瘤中異常表達(dá)，并且與腫瘤的增殖、侵襲等生物學(xué)功能密切相關(guān)，它主要通過(guò)靶向不同基因影響腫瘤發(fā)生、發(fā)展，參與細(xì)胞周期、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化等過(guò)程。如在腎細(xì)胞癌及結(jié)腸癌中分別靶向轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)、磷脂酰肌醇3激酶調(diào)節(jié)亞基1(PIK3R1)發(fā)揮抑癌因子的作用[5-6]；在卵巢癌、前列腺癌中則作用靶基因人嗅素蛋白(OLFM4)及低氧誘導(dǎo)因子1a(HIF1a)，發(fā)揮癌因子功能，進(jìn)而影響腫瘤進(jìn)程[7-8]。此外，研究表明miR-486-5p參與細(xì)胞周期阻滯及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，影響化療敏感性[9-10]。見(jiàn)表1。

表1 miR-486-5p在腫瘤中表達(dá)

2 miR-486-5p與腫瘤關(guān)系

2.1消化系統(tǒng)腫瘤 結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，miRNA的異常表達(dá)與結(jié)直腸癌進(jìn)展密切相關(guān)。miR-486-5p影響腫瘤增殖、凋亡侵襲及轉(zhuǎn)移等能力，ZHANG等[6]通過(guò)熒光定量PCR驗(yàn)證了在結(jié)直腸癌組織及SW620/HT-29X結(jié)腸癌細(xì)胞系中miR-486-5p呈明顯低表達(dá)，隨后通過(guò)生物預(yù)測(cè)軟件、熒光素酶報(bào)告基因及一系列體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)它通過(guò)靶向PIK3R1，直接抑制受體酪氨酸激酶AKT信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。此外，miR-486-5p下調(diào)神經(jīng)纖維網(wǎng)蛋白2(NRP2)表達(dá)，抑制腫瘤生長(zhǎng)及淋巴管形成[11]。miR-486-5p還可通過(guò)參與PLAGL2/IGF2/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖、侵襲，與結(jié)直腸癌的TNM分期、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及不良預(yù)后明顯相關(guān)[12]。但值得注意的是，結(jié)腸癌患者血漿中miR-486-5p明顯上調(diào)，具有較高穩(wěn)定性及特異性，可以作為結(jié)直腸癌診斷新型生物標(biāo)記物[12]。目前研究發(fā)現(xiàn)，miR-486-5p在ESCC組織較正常組織明顯低表達(dá)，同樣發(fā)揮抑癌因子作用[18]。不僅僅局限于細(xì)胞及組織研究，ZHOU等[23]首次對(duì)ESCC患者與健康人群血漿中miRNA進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)ESCC患者血漿miR-486-5p明顯高于健康人。在食管癌患者體液標(biāo)本中也得出相同結(jié)論，如唾液上清液等[24]。miR-486-5p作為早期無(wú)創(chuàng)生物標(biāo)記物潛力為食管癌診斷提供了新方向。胃癌是導(dǎo)致全球癌癥相關(guān)死亡第三大病因[25]，由于缺乏早期診斷標(biāo)志物，以及治療方法的局限性[26]，導(dǎo)致患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)多處于晚期階段，晚期患者生存率僅為5%～30%[27]，研究表明miRNA失調(diào)與胃癌發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切[28]。還有研究證實(shí)，miR-486-5p在胃腺癌中作為抑癌因子，與胃上皮細(xì)胞及正常組織相比，其在胃癌細(xì)胞株與癌組織中低表達(dá)，可以與OLFM4及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子9(FGF9)等基因結(jié)合，抑制胃癌細(xì)胞增殖，可作為預(yù)測(cè)胃癌患者生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13-14]。miR-486-5p在肝癌組織及細(xì)胞系中呈低表達(dá)，通過(guò)抑制IGF-1R及其下游分子mTOR、STAT3及c-Myc途徑減緩肝癌進(jìn)展[15]，還可誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞周期G1/S期阻滯，抑制肝癌細(xì)胞增殖[29]。根據(jù)目前研究得出以下結(jié)論，miR-486-5p在消化系統(tǒng)腫瘤如結(jié)直腸癌、胃腺癌及肝癌中發(fā)揮抑癌因子的作用，由于其靶向性及穩(wěn)定性，使得其有望為尋找腫瘤早期無(wú)創(chuàng)生物標(biāo)記物及分子治療提供新策略。

2.2呼吸系統(tǒng)腫瘤 我國(guó)癌癥相關(guān)死亡主要原因?yàn)榉伟?，其中NSCLC約占85%[30]，目前NSCLC主要治療手段為外科手術(shù)切除、放療及靶向治療[31]，順鉑作為最常見(jiàn)的鉑類(lèi)化療藥物，常因腫瘤耐藥性導(dǎo)致療效欠佳，隨著miRNA在肺癌研究中的不斷深入，其有望逆轉(zhuǎn)化療耐藥，改善與評(píng)估預(yù)后[10,32]。有關(guān)研究通過(guò)體外及體內(nèi)裸鼠模型試驗(yàn)證實(shí)miR-486-5p可抑制腫瘤侵襲遷徙，減緩瘤體增長(zhǎng)[33]。JIN等[10]通過(guò)回顧性研究揭示NSCLC組織中miR-486-5p水平較正常組織更低，通過(guò)靶向肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白抑制腫瘤上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致患者不良預(yù)后。miR-486-5p在NSCLC中作為抑癌因子，為其治療提供新策略。

2.3泌尿系統(tǒng)腫瘤 膀胱癌是我國(guó)泌尿生殖系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，PARDINI等[34]通過(guò)新一代測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)，與健康人群相比，膀胱癌患者尿液miR-486-5p表達(dá)明顯升高，與腫瘤惡性程度呈正相關(guān)，有望作為診斷膀胱癌非侵入性生物標(biāo)記物。此外，miR-486-5p在腎細(xì)胞癌中低表達(dá)，通過(guò)靶向TGF-β1抑制腎細(xì)胞癌增殖，加速細(xì)胞凋亡[5]，可用于泌尿系統(tǒng)腫瘤的輔助診斷。

2.4生殖系統(tǒng)腫瘤 前列腺癌是歐美國(guó)家男性最常見(jiàn)惡性腫瘤，miR-486-5p在前列腺癌中的作用目前存有爭(zhēng)議，有待進(jìn)一步探索研究。如ZHANG等[16]的研究證實(shí)，miR-486-5p在前列腺癌中表達(dá)下降，且與前列腺癌發(fā)生及高侵襲轉(zhuǎn)移特性有關(guān)，可通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子Snail影響上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，發(fā)揮抑癌因子的作用。但YANG等[8]發(fā)現(xiàn)，miR-486-5p在前列腺癌中表達(dá)上調(diào)，通過(guò)特異性結(jié)合HIF1a，隨后啟動(dòng)PTEN/PI3K、FOXO1和TGFβ/SMAD2信號(hào)通路，促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞增殖、侵襲、遷移，從而發(fā)揮致癌因子作用。miR-486-5p在女性生殖系統(tǒng)中的研究主要集中于宮頸癌、乳腺癌與卵巢癌。宮頸癌作為女性第四大最常見(jiàn)癌癥，LI等[19]對(duì)宮頸癌患者與健康人血漿及組織進(jìn)行熒光定量PCR檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)宮頸癌患者血漿及組織中miR-486-5p高表達(dá)，一系列體內(nèi)外試驗(yàn)表明miR-486-5p可促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞增殖、侵襲、遷移及裸鼠腫瘤組織生長(zhǎng)，通過(guò)構(gòu)建熒光素酶報(bào)告基因證實(shí)抑癌基因PTEN受miR-486-5p調(diào)控，進(jìn)而啟動(dòng)PI3K/AKT腫瘤信號(hào)通路。安學(xué)鳳等[35]研究通過(guò)miRNA高通量測(cè)序篩選出與乳腺癌發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)的miRNA，包括miR-486-5p，此研究對(duì)所收集乳腺癌臨床標(biāo)本進(jìn)行分組(正常組、非典型增生組、原位癌組及浸潤(rùn)性癌組)，在乳腺癌患者組織和血液中證實(shí)其表達(dá)下調(diào)會(huì)導(dǎo)致疾病進(jìn)展及不良預(yù)后，可為早期乳腺癌診斷提供有力依據(jù)。miR-486-5p過(guò)表達(dá)誘導(dǎo)卵巢癌發(fā)生及進(jìn)展，MA等[7]證實(shí)使用雌激素療法的卵巢癌患者較未使用者miR-486-5p表達(dá)下調(diào)，該試驗(yàn)還構(gòu)建了過(guò)表達(dá)miR-486-5p模擬物抑制OLFM4表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞增殖、侵襲、遷移，通過(guò)分析臨床病歷資料發(fā)現(xiàn)miR-486-5p表達(dá)與腫瘤分期及分級(jí)呈正相關(guān)，可以作為卵巢癌疾病進(jìn)展及療效評(píng)價(jià)的指標(biāo)[7]。

2.5其他類(lèi)型腫瘤 miR-486-5p不僅與消化、呼吸、生殖等系統(tǒng)常見(jiàn)實(shí)體瘤有關(guān)，還與血液、內(nèi)分泌等系統(tǒng)惡性腫瘤進(jìn)展有關(guān)。慢性粒細(xì)胞白血病是致死性較高的血液系統(tǒng)惡性腫瘤之一，miR-486-5p經(jīng)發(fā)生BCR-ABL酪氨酸激酶轉(zhuǎn)化的原始血細(xì)胞誘導(dǎo)，促進(jìn)白血病祖細(xì)胞生長(zhǎng)，抑制細(xì)胞凋亡，此外抑制miR-486-5p表達(dá)有助于提高患者對(duì)伊替尼治療的敏感性，從而改善患者預(yù)后[20]。甲狀腺乳頭狀癌是甲狀腺惡性腫瘤最常見(jiàn)的類(lèi)型，約占90%，近年來(lái)其發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，MA等[17]首次證實(shí)miR-486-5p在甲狀腺乳頭狀癌組織及癌細(xì)胞系中表達(dá)較正常組織及細(xì)胞降低，通過(guò)FBN1誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。2018年我國(guó)的一項(xiàng)研究對(duì)骨髓增生異常綜合征(MDS)患者與健康對(duì)照者的骨髓進(jìn)行miRNA基因芯片表達(dá)譜分析發(fā)現(xiàn)，miR-486-5p在MDS患者骨髓中高表達(dá)，可作為MDS診斷的特異性生物治療靶點(diǎn)[21]。橫紋肌肉瘤是兒童腫瘤中最常見(jiàn)的軟組織肉瘤，其中肺泡橫紋肌肉瘤是一種高侵襲性亞型[36]，HANNA等[22]研究發(fā)現(xiàn)，在80%的肺泡橫紋肌肉瘤中有PAX3-FOXO1或PAX7-FOXO1融合基因，此類(lèi)型橫紋肌肉瘤中抑制miR-486-5p表達(dá)可減緩肉瘤生長(zhǎng)，降低腫瘤侵襲性，改善患者生存期。

3 miR-486-5p與其他疾病關(guān)系

miR-486-5p不僅與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)，還與人體內(nèi)分泌及心血管等系統(tǒng)息息相關(guān)。2016年聶培培等[37]對(duì)健康對(duì)照者與2型糖尿病患者血漿中miRNA表達(dá)譜進(jìn)行測(cè)序分析，發(fā)現(xiàn)miR-486-5p與miR-1249在2型糖尿病患者血漿中明顯下調(diào)。有研究表明，miR-486-5p由受損心肌細(xì)胞釋放，在急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者血清中高表達(dá)，同時(shí)與心肌損傷及冠狀動(dòng)脈病變程度呈負(fù)相關(guān)[38]。

4 結(jié) 語(yǔ)

近年來(lái)，miRNAs在腫瘤等疾病的研究中取得了很大進(jìn)展，通過(guò)作用不同靶基因，參與多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進(jìn)而影響疾病的發(fā)生、發(fā)展。此外，許多基于miRNA的癌癥療法研究已經(jīng)取得了明顯成果，已有miRNA制劑進(jìn)入Ⅰ或Ⅱ期臨床試驗(yàn)，并取得階段性成功[39-40]。因此，通過(guò)敲減或過(guò)表達(dá)技術(shù)控制miRNA表達(dá)，可作為疾病新型生物診療手段。本文通過(guò)對(duì)miR-486-5p在腫瘤及其他疾病中研究進(jìn)展進(jìn)行較為全面總結(jié)，得出其參與炎性反應(yīng)，細(xì)胞損傷，腫瘤發(fā)生、侵襲，化療耐藥等多種生物學(xué)過(guò)程的結(jié)論，推測(cè)miR-486-5p有望作為腫瘤及其他疾病的早期無(wú)創(chuàng)生物標(biāo)志物，而且隨著miRNAs研究不斷深入及檢測(cè)技術(shù)改進(jìn)，制備及優(yōu)化的miRNAs精準(zhǔn)靶向藥物可更好地輔佐臨床治療，改善預(yù)后。