異環(huán)磷酰胺聯(lián)合左旋米唑治療對骨肉瘤患者的有效性及血清IL-2、TNF-α、IFN-γ水平的影響

石 琳，沙如拉，李文新

(內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，內(nèi)蒙古呼和浩特 010017)

在臨床上，骨肉瘤又被稱為成骨肉瘤，屬于較為常見的骨惡性腫瘤病變，并且在青少年時期具有較高的發(fā)病率。骨肉瘤的發(fā)病部位大多位于長管狀骨干骺端，且大部分患者為單發(fā)性病灶，其病灶具有較強的隱匿性。骨肉瘤的惡性程度相對嚴重，可對患者的身體健康產(chǎn)生嚴重影響，隨著病情進展，甚至可能危及患者生命。在以往的臨床治療中，大多通過截肢手術(shù)對骨肉瘤進行治療，但其治愈率僅為20%左右，不利于患者預(yù)后。近年來，醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展及輔助化療技術(shù)的推廣應(yīng)用促使骨肉瘤患者的臨床治療效果得到明顯提升，化療后患者5年生存率得到有效延長[1-2]。目前，臨床上廣泛使用的化療藥物主要包含順鉑、異環(huán)磷酰胺及阿霉素等，臨床實踐顯示，單獨用藥治療效果并不理想，且極易出現(xiàn)不良反應(yīng)。本研究通過對骨肉瘤患者采用異環(huán)磷酰胺與左旋咪唑聯(lián)合治療的方法，探討其臨床應(yīng)用價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月至2018年7月在本院進行治療的骨肉瘤患者84例作為研究對象，依據(jù)治療方法不同分為對照組和研究組。對照組42例，其中男25例，女17例；年齡15～24歲，平均(19.6±2.1)歲；病灶分布為股骨16例，脛骨13例，橈骨3例，肱骨5例，髖骨2例，腓骨3例；Enneking分期為ⅡB期22例，Ⅲ期20例。研究組42例，其中男24例,女18例；年齡14～24歲，平均(19.3±2.0)歲；病灶分布為股骨15例，脛骨12例，橈骨4例，肱骨4例，髖骨4例，腓骨3例；Enneking分期為ⅡB期31例，Ⅲ期11例。兩組患者性別、年齡、病灶分布、Enneking分期等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究患者及家屬均對本研究知情同意，并簽署知情同意書。本研究通過了本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準。

1.2納入與排除標準

1.2.1納入標準 (1)進行相應(yīng)治療前完善肝腎功能、血常規(guī)、心電圖檢查，結(jié)果均正常者[3]；(2)可接受化療，對治療藥物無禁忌者；(3)患者無心、肝、肺、腎等臟器功能障礙，無血液循環(huán)系統(tǒng)功能障礙；(4)腫瘤無遠處轉(zhuǎn)移者，合并其他腫瘤者。

1.2.2排除標準 (1)對本研究所涉及的治療藥物存在禁忌者；(2)存在心、肝、肺、腎等臟器功能障礙者。

1.3治療方法

1.3.1對照組治療 對照組患者采用左旋咪唑(通用名稱：鹽酸左旋咪唑，生產(chǎn)企業(yè)：桂林南藥股份有限公司，規(guī)格：50 mg，批號：國藥準字H45020221)治療。方法：術(shù)后7 d開始用藥，每次50 mg，2～3次/天，每半個月用藥3 d，持續(xù)用藥1.5年[4-5]。

1.3.2研究組治療 研究組患者采用異環(huán)磷酰胺(名稱：注射用異環(huán)磷酰胺，生產(chǎn)企業(yè)：山東睿鷹制藥集團有限公司，規(guī)格：1.0 g，批號：國藥準字H20055196)聯(lián)合左旋米唑治療。方法：左旋米唑用藥方法及劑量同對照組；異環(huán)磷酰胺靜脈滴注給藥，劑量為1.2～2.5 g·m-2，連續(xù)用藥5 d為1個療程，1個療程結(jié)束后需停藥3周，之后序貫治療6～8個療程[6]。

1.4觀察指標

1.4.1比較兩組患者臨床治療效果 完全緩解：治療后患者病灶及臨床表現(xiàn)癥狀完全消失，體征恢復(fù)至正常狀態(tài)，持續(xù)時間在1個月以上；部分緩解：治療后患者病灶最大徑明顯縮小，且縮小范圍在50%以上，維持時間在1個月以上；穩(wěn)定:經(jīng)治療后病灶大小無任何改變，狀態(tài)維持1個月以上；進展：治療后相應(yīng)疾病癥狀未得到控制，有新病灶出現(xiàn)，或者原有病灶最大徑增加25%以上。總有效率=完全緩解率+部分緩解率。

1.4.2比較兩組患者血清炎癥因子水平 分別在治療前后抽取兩組患者空腹靜脈血5 mL，經(jīng)離心操作后取其血清，置入-80 ℃保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測白細胞介素-2(IL-2)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及干擾素-γ(IFN-γ)水平，檢測采用的試劑盒均由上海森雄科技實業(yè)有限公司提供。

1.4.3比較兩組患者生存及隨訪狀況 隨訪時間為2～3年，統(tǒng)計患者隨訪期內(nèi)3年生存率、轉(zhuǎn)移、帶瘤生存、局部復(fù)發(fā)再行擴大切除術(shù)、根治性切除或復(fù)發(fā)死亡狀況。

1.4.4比較兩組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況 評價指標包括骨髓抑制、發(fā)熱、肝腎功能損傷、脫發(fā)。在患者出院前統(tǒng)計。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者臨床治療效果比較 研究組患者完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進展比例分別為28.6%、47.6%、19.0%、4.8%，對照組患者完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進展比例分別為16.7%、35.7%、33.3%、14.3%，研究組患者總有效率為76.2%，對照組患者總有效率為52.4%，研究組治療效果優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床治療效果比較[n(%)]

2.2兩組患者血清IL-2、TNF-α、IFN-γ水平比較 治療前兩組患者血清IL-2、TNF-α、IFN-γ水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患者上述指標水平均得到改善，研究組患者IL-2、IFN-γ水平均高于對照組患者，TNF-α水平低于對照組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。研究組和對照組患者治療后IL-2、IFN-γ水平均高于治療前，TNF-α水平低于治療前，但研究組患者IL-2、IFN-γ升高幅度及TNF-α降低幅度均高于對照組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者血清IL-2、TNF-α、IFN-γ水平比較

2.3兩組患者生存及隨訪狀況比較 研究組患者隨訪期內(nèi)3年生存率為73.8%，對照組患者為57.1%，研究組患者3年生存率高于對照組患者，研究組患者轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)病死率為14.3%，對照組為26.2%，研究組患者轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)病死率低于對照組患者，研究組患者根治性切除率低于對照組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；研究組患者帶瘤生存、局部復(fù)發(fā)再行擴大切除術(shù)狀況與對照組患者比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者生存及隨訪狀況比較[n(%)]

2.4兩組患者藥物不良反應(yīng)狀況比較 經(jīng)用藥治療，研究組患者骨髓抑制、發(fā)熱、肝腎功能損傷、脫發(fā)發(fā)生例數(shù)分別為6、7、4、11例，總例數(shù)為28例，總發(fā)生率為66.7%；對照組患者骨髓抑制、發(fā)熱、肝腎功能損傷、脫發(fā)發(fā)生例數(shù)分別是7、8、4、10例，總例數(shù)為29例，總發(fā)生率為69.0%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.025，P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者藥物不良反應(yīng)狀況比較[n(%)]

3 討 論

骨肉瘤是一種骨腫瘤病變疾病，臨床較為常見，我國該惡性疾病的發(fā)病率約為3/1 000 000，男女比例相差不大[7]。約有90%的骨肉瘤患者在四肢管狀骨干的骺端及脛骨、股骨遠端發(fā)病[8]。為避免患者出現(xiàn)癥狀加重或者病灶轉(zhuǎn)移，應(yīng)采取及時有效的針對性治療措施，以便提升患者的臨床治療效果。

當(dāng)前醫(yī)療階段，針對骨肉瘤的治療，臨床多采用手術(shù)與化療治療方案聯(lián)合治療。手術(shù)前實施化療能防止等待手術(shù)期間發(fā)生病情進展或病灶轉(zhuǎn)移，周期大多是6～8個治療療程。在手術(shù)后化療能減少疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險[9]。伴隨著外科技術(shù)的不斷進步與發(fā)展，骨肉瘤保肢術(shù)逐漸代替了截肢術(shù)，此外還可進行人工假體置換來防止截肢。相關(guān)研究顯示，在多類惡性腫瘤疾病的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移等過程中，干細胞可發(fā)揮重要作用，當(dāng)前臨床已出現(xiàn)通過自體干細胞移植進行骨肉瘤治療的相關(guān)報道，但療效及優(yōu)勢有待證實[10]。雖然化療是當(dāng)前公認的能夠提升骨肉瘤患者生存率的最有效干預(yù)手段，但最佳的化療方案存在爭議。

一線化療藥物主要有多柔比星、氨甲蝶呤、順鉑、異環(huán)磷酰胺素等[11]。多柔比星是蒽環(huán)類化療藥物，長期應(yīng)用會使心臟毒性加劇。同時有相當(dāng)一部分化療聯(lián)合應(yīng)用氨甲蝶呤，但相關(guān)臨床研究發(fā)現(xiàn)長期應(yīng)用氨甲蝶呤會加重藥物不良反應(yīng)，引發(fā)肝腎功能重度損傷、骨髓抑制、口腔黏膜炎等，若發(fā)生嚴重的消化道潰瘍、出血，會引發(fā)患者死亡，影響序貫治療[12]。本研究中研究組患者骨髓抑制、發(fā)熱、肝腎功能損傷、脫發(fā)的總發(fā)生率為69.0%，對照組總發(fā)生率為66.7%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，表明研究組聯(lián)合方案在降低藥物不良反應(yīng)方面存在一定的優(yōu)勢，這是由于異環(huán)磷酰胺作為烷化劑，屬于非特異性抗腫瘤藥物，被機體吸收后能被磷酰胺酶水解，生成磷酰胺氮芥，磷酰胺氮芥具有較強的活性，能夠有效抑制腫瘤組織再生[13]。異環(huán)磷酰胺可對腫瘤細胞的DNA及蛋白質(zhì)的合成進行抑制，能夠有效克服其他抗腫瘤藥物的心臟毒性，同時保留聯(lián)合化療藥物的廣譜抗腫瘤效果。本研究中研究組患者臨床總有效率為76.2%，高于對照組患者的52.4%，效果更理想，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，同時并未因為聯(lián)合用藥而增加藥物不良反應(yīng)，由此表明異環(huán)磷酰胺聯(lián)合左旋米唑治療能明顯提升骨肉瘤患者的臨床治療效果，安全性較高。

左旋米唑?qū)儆谒拿走蜃笮w，該藥物主要是對免疫系統(tǒng)的細胞發(fā)揮作用，促進恢復(fù)細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答作用，同時誘導(dǎo)IL-2發(fā)揮作用。左旋米唑也屬于厭氧菌類抗菌藥物，其作用機制是以促進巨噬細胞及T細胞的功能來提升機體的免疫抵抗能力。相關(guān)動物研究指出，左旋米唑能使宿主對腫瘤的抵抗性增強。同時有相關(guān)研究報道，左旋米唑治療結(jié)腸癌使患者的4年生存率得到明顯提升，使病死率下降了30%[14]。本研究中研究組患者隨訪期內(nèi)3年生存率高于對照組患者，研究組患者隨訪狀況優(yōu)于對照組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，與上述相關(guān)研究結(jié)果相一致，同時表明聯(lián)合治療方案對提升患者生存率有積極效果。

在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中，炎性反應(yīng)及免疫反應(yīng)均發(fā)揮重要作用。IL-2屬于T細胞因子，主要通過CD4+T細胞分泌產(chǎn)生，對B細胞等免疫因子進行誘導(dǎo)，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能。IFN-γ可刺激免疫系統(tǒng)大量分泌免疫細胞因子，使腫瘤細胞的生成受到抑制，從而抑制腫瘤增殖。TNF-α?xí)箼C體炎性反應(yīng)加劇，機體遭受損傷的同時，血清TNF-α表達水平升高，使機體免疫功能受到抑制，加重機體的受損程度[15]。本研究中藥物干預(yù)前兩組患者血清中IL-2、TNF-α、IFN-γ水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組患者上述指標水平均改善，且研究組患者IL-2、IFN-γ水平均高于對照組患者，TNF-α水平低于對照組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，由此表明聯(lián)合治療方案對改善患者炎性反應(yīng)及免疫反應(yīng)有積極作用。

4 結(jié) 論

對骨肉瘤患者進行異環(huán)磷酰胺聯(lián)合左旋米唑治療，不僅可有效提升治療效果，還能改善血清IL-2、TNF-α、IFN-γ水平，并且可提升患者生存期，有利于預(yù)后，且不會增加藥物不良反應(yīng)，可考慮在臨床推廣應(yīng)用。