“意外膽囊癌”更名與重視膽囊良性疾病的規(guī)范化診治

周迪，全志偉

（上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院 普通外科，上海 200092）

意外膽囊癌（incidental gallbladder cancer，IGBC）是指“以初診為膽石癥實施膽囊切除術，經組織病理學檢查診斷為膽囊癌”[1]。該定義在上世紀六七十年代最早產生于西方，突出“隱匿性”“非可疑性”“不可預知性”的概念，以特指此類膽囊癌在術前無法被診斷，只能依賴術后病理確診。然而，值得警惕的是：我國IGBC的發(fā)病率為0.17%～0.34%[2]。國外報道IGBC發(fā)生率高達0.2%～2.8%，總體可占膽囊癌總數的60%～70%，其中不僅包括早期膽囊癌，更包括不少T3～T4期的膽囊癌，最終導致區(qū)域局部復發(fā)、淋巴轉移和遠處轉移的發(fā)生，使患者失去最佳的根治時機，對預后造成極為惡劣地影響[3-5]。以上數據表明：多數“意外膽囊癌”并不意外，IGBC這一誕生于半個多世紀之前的學術概念現今不僅完全無法正確引導膽囊疾病的外科診治，反而因其被“濫用”而導致“誤診”和“誤治”頻發(fā)。

IGBC概念的濫用，其背后實際反映的是外科醫(yī)師對作為常見病的“慢性膽囊炎”以及其他膽囊良性疾病的主觀輕視、對“慢性膽囊炎與膽囊黏膜癌變”密切相關的知識儲備的不足以及膽囊疾病處置規(guī)范的缺失。日常診療過程中，“忽略以治療疾病為目的進行手術，單純?yōu)槭中g而手術”的錯誤觀念則是導致IGBC發(fā)生的直接原因。本文將以慢性膽囊炎的臨床診治規(guī)范為角度，闡述IGBC的預防措施。

1 糾正以單純追求微創(chuàng)手術的成功率而忽略膽囊異常病理學改變的錯誤觀念

目前，腹腔鏡膽囊切除術（laparoscopic cholecystectomy，LC）已代替了傳統(tǒng)的開腹手術，成為治療“慢性膽囊炎”“膽囊結石”和“膽囊息肉”的標準手術方式。于此同時，LC手術“基層化”“日間化”和“快周轉”的思潮導致了許多外科醫(yī)師對膽囊疾病術前精細診斷和評估措施的疏忽，往往僅憑借粗略的病史采集和普通超聲報告就為患者進行LC手術。在術中，為片面追求LC的成功率，僅重視具體的手術操作，而對于膽囊萎縮、肝側膽囊壁的異常增厚等情況未能予以病理送檢和病情告知，以致延誤膽囊癌的治療。除此之外，因未認識到膽囊黏膜長期慢性炎癥的危害，國內依舊有醫(yī)師采用“保膽取石”等錯誤的方式治療膽石癥。以美國國家醫(yī)學圖書館所屬的國家生物技術信息中心數據庫（Pubmed）為例，國際上關于IGBC的論文共634篇，其中在1990年代LC手術逐漸普及之后發(fā)表者就占608篇。在我國，2004年之后IGBC的論文同樣以幾何級數的態(tài)勢增長[6]。必須指出：我國“膽石癥、慢性膽囊炎”和“膽囊癌”的發(fā)病率高于多數西方發(fā)達國家，且普通百姓對于慢性膽囊炎危害的認識和治療依從性參差不齊，病史漫長、萎縮膽囊、瓷化膽囊以及伴有各種癌前病變的慢性膽囊炎患者數量眾多。因此，外科醫(yī)師必須樹立“膽囊結石并非小病”“膽囊切除并非小手術”的正確觀念，對于同樣為“西方舶來品”的“日間手術”理念，也必須仔細評估指征和安全性后再行治療。

2 建立規(guī)范化的“慢性膽囊炎”臨床診治流程有利于預防和診斷“早期膽囊癌”

參考2019版膽囊癌診斷和治療指南，我們建議：將術前或術中發(fā)現可能侵及黏膜或固有肌層但無淋巴結轉移的可疑膽囊惡性病變，或術前、術中懷疑膽囊癌且仔細排查后未確認為膽囊癌，但術后石蠟病理學檢查診斷為Tis（原位癌）～T1N0M0膽囊癌的病例，稱為“早期膽囊癌可能”（suspected early gallbladder cancer，SE-GBC）；將浸潤深度超過固有肌層的膽囊癌稱為“進展期膽囊癌可能”（suspected advanced gallbladder cancer，SA-GBC），以糾正IGBC的錯誤命名[6-7]。

我們認為：有必要通過建立規(guī)范化的膽囊良性疾病的診治流程，達到盡可能發(fā)現“早期膽囊癌”、杜絕術前漏診“進展期膽囊癌”的目的。對于預防“長期慢性炎癥基礎上的膽囊癌變”也具有積極的意義。

2.1 依據膽囊癌發(fā)生危險因素有針對性地采集病史

膽囊癌主要發(fā)生于膽囊息肉或膽囊黏膜慢性炎癥的組織學基礎。相比前者，由慢性炎癥轉化而來的癌變更易被遺漏和忽略，這也是IGBC最主要的來源。規(guī)范化采集病史是正確處理膽囊疾病的第一步，主刀醫(yī)師應親自或指導年輕醫(yī)師根據膽囊癌發(fā)生的危險因素進行病史詢問，以把控質量，為進一步的輔助檢查提供指導，盡可能篩查出可疑的膽囊癌變患者。目前公認的膽囊癌的危險因素包括：種族、年齡、性別、遺傳、飲食、激素、細菌感染、膽囊結石、膽囊腺瘤和息肉等。其中，慢性炎癥和結石是引起膽囊黏膜癌變最常見的因素，既往公認較大的結石（2～3 cm以上）可誘發(fā)膽囊癌變。實際上，很多單發(fā)的小結石亦可引起膽囊癌，而結石的部位亦很重要，即使結石體積不大，但若其長期嵌頓于膽管或膽囊頸部，必然導致膽囊萎縮并加重黏膜的慢性炎癥，誘發(fā)黏膜癌變的概率大增。因此，對于膽石癥病史較長的患者均應予以高度重視。若患者既往做過相關的檢查，需關注膽囊壁有無局限性、不規(guī)則的增厚，膽囊有無萎縮，形態(tài)有無異常等。在詢問病史時，應仔細對上述方面進行甄別，切勿遺漏。

2.2 規(guī)范影像診斷流程和提倡對癌疑者行術前分期

現階段IGBC在我國頻發(fā)的最主要原因是術前診斷不嚴謹，而未能對有癌變高危風險的患者進行規(guī)范化的影像學診斷和評估則是這種不嚴謹的具體體現。相比胃腸道惡性腫瘤，在術前獲得可靠的膽囊早期癌變的病理學依據相當困難，因此，更應在明確各種影像學技術的特點和優(yōu)勢的基礎上，細致地對癌疑患者的膽囊形態(tài)、黏膜完整性、是否存在結節(jié)樣或占位性病變、淋巴結和腹腔重要臟器進行流程化、規(guī)范化的檢查，對高度癌疑者進行術前分期，以指導手術方式的規(guī)劃。

2.2.1 普通B超：在膽囊疾病的診斷中，B超作為常規(guī)初診和篩查的手段，具有簡便、價廉、無創(chuàng)和易于普及的特點。普通B超對于帶蒂型、無蒂型的診斷靈敏度分別可達75%和53%，但對黏膜內癌不靈敏[8]。與CT等其他影像學技術相比，B超利用肝臟和膽汁作為良好聲窗，在發(fā)現X線陰性結石、微小結石、鑒別膽固醇性息肉和腺瘤型息肉等方面具有獨到的優(yōu)勢，但其診斷效能受檢查醫(yī)師經驗、患者肋弓角度、肥胖和呼吸配合等因素影響較大。我們建議肝膽外科醫(yī)師自身也應掌握B超檢查技能，在結合CT/MRI影像的基礎上，依次對結石的數目和部位、膽囊壁、膽囊管-肝總管匯合部、膽囊三角、膽囊床以及肝臟進行掃查，對異常增厚的膽囊壁和息肉樣或不規(guī)則增厚的膽囊黏膜，需及時記錄具體的部位并保存圖像，以備手術時結合術中超聲和標本進行核驗。在有條件的單位，可以考慮超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）檢查，依據血流信號、對比模式和膽囊壁完整性等方面的不同，CEUS有助于鑒別膽囊腺肌瘤和T2期以內的早期膽囊癌[9]。

2.2.2 EUS和術前T分期：目前，世界各國對于“早期膽囊癌”的定義不統(tǒng)一。美國2017年修訂的第8版膽囊癌AJCC分期中，T1a、T1b、T2、T3期分別定義為侵及黏膜層、肌層、肌周結締組織、穿透漿膜和（或）直接侵入肝臟或鄰近器官的膽囊癌，其中T1和T2期被歸為早期膽囊癌[10]。日本第5版《膽道癌處理規(guī)約》定義的“早期膽囊癌”為組織學深度達到黏膜（m）內或固有肌層（MP）內。而我國尚缺乏“早期膽囊癌”的確切定義。病理學上，膽囊癌可繼發(fā)于膽囊黏膜的長期炎癥，在未經規(guī)范評估前貿然行單純的膽囊切除可能造成癌腫殘留。T1a、T1b和T3期IGBC行LC術后的癌腫殘留率分別為0、10%和36%，其中T3期IGBC在二次手術時往往可探及遠處轉移，而肝側的IGBC殘留將直接導致肝內浸潤和播散的風險，對預后影響巨大[11-13]。由此可見，術前仔細評估膽囊黏膜的完整性、膽囊壁是否存在占位以及對癌疑患者進行T分期至關重要。

以現有的技術手段，在術前鑒別T1a和T1b期膽囊癌較為困難，但超聲內鏡（endoscopic ultrasonography，EUS）憑借其可清晰顯示膽囊低回聲的黏膜和相對高回聲的漿膜，具有區(qū)分T1和T2及以上分期膽囊癌的能力，這一點在判斷肝側膽囊癌是否侵犯肝臟方面具有十分重要的意義。據報道，EUS診斷膽囊癌的靈敏度、特異度、陽性預測值和陰性預測值分別為86.2%、22.2%、78.1%和33.3%，其診斷T1期膽囊癌分期的準確度（accuracy）亦可達80%[14]。

2.2.3 MDCT/MRI/MRCP和術前TNM分期：目前，我國多數外科醫(yī)師并未將多排螺旋CT（multi-detect row computed tomography，MDCT）和磁共振（multidetect row computed tomography，MRI）/磁共振胰膽管成像（magnetic resonance cholangiopancreatograph，MRCP）作為慢性膽囊炎術前檢查的常規(guī)項目。據報道，MDCT鑒別良惡性膽囊占位的靈敏度和精確度分別為72%和44.4%[15]。而MRI/MRCP 3.0T薄層（＜5 mm）的彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）掃描鑒別膽囊良、惡性疾病的總體敏感性和特異性分別可達91%和87%[16]。需要注意的是，MDCT和MRI對膽囊癌T分期的診斷效力相對較差。

對于病史提示具有癌變高危風險的患者或普通超聲提示膽囊壁不規(guī)則增厚、膽囊萎縮或瓷化膽囊者，均應完善MDCT和MRI/MRCP檢查。其意義不僅在于發(fā)現膽囊本身的惡變，更重要的是將評估范圍擴展，關注淋巴結和肝、腹膜以及盆腔等重要部位的影像學表現，對癌疑者進行術前N和M分期。該步驟對于規(guī)范手術方式和切除范圍至關重要。淋巴結轉移被公認為膽囊癌預后不良的標志。文獻表明，對于T1a、T1b和T3期IGBC，單純膽囊切除術后的淋巴結轉移率分別為0、15%～25%和45%～75%；對應的5年生存率分別為100%、17%～38%和0%～15%[11]。Morine Y等[17]的研究表明：MDCT對于直徑＞8 mm和長短軸比＜2的膽道癌轉移淋巴結的診斷敏感度可達81%，陽性預測值（positive predictive value，PPV）為45%。MRI-DWI則可根據表觀擴散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）診斷淋巴結轉移。當設定ADC=1.8×10-3作為截止值時，診斷的靈敏度為75%，PPV為82%。

具體閱片時，可依次按照以下順序觀察有無異常腫大的淋巴結，并完成術前N分期：肝十二指腸韌帶內淋巴結（膽囊管旁淋巴結No.12c→肝門部淋巴結12 h→肝總管旁淋巴結No.12b1→膽總管旁淋巴結No.12b2→肝固有動脈旁淋巴結12a→門靜脈旁淋巴結12p）→胃小彎淋巴結（No.3）→幽門上淋巴結（No.5）→幽門下淋巴結（No.6）→胃左動脈旁淋巴結（No.7）→腹腔動脈旁淋巴結（No.8）→肝總動脈旁淋巴結（No.9）→胰頭后淋巴結（No.13）→胰頭前淋巴結（No.17）→腸系膜上動脈淋巴結（No.14）→胰下淋巴結（No.18）→脾動脈旁淋巴結（No.11）→脾門淋巴結（No.10）→腹主動脈旁淋巴結（腹腔動脈干至腸系膜上動脈干間No.16a1→腸系膜上動脈干至左腎動靜脈間No.16a2→左腎動靜脈間至腸系膜下動脈干間No.16b1→腸系膜下動脈干至左、右髂動脈分叉間No.16b2）[18]。

對于腹部、盆腔、腹膜以及肝臟出現可疑的轉移灶或占位性病變時，應考慮結合PET-CT、病理組織活檢等手段，完成術前M分期。

2.3 進行規(guī)范化的手術規(guī)劃

術前TMN分期的目的是使得術者清晰判斷患者的膽囊癌變風險，了解肝臟、膽囊相關區(qū)域淋巴結以及腹部、盆腔重要臟器的情況，為制定手術方案提供依據。例如：術前判斷癌疑部位為肝側，則術中盡量避免分離或切入膽囊床，可一并切除部分肝組織，達到R0切除；又如：術前發(fā)現癌疑患者伴No.16組淋巴結異常腫大，術中不應直接行膽囊切除，而應首先進行該淋巴結的活檢，取得病理診斷后再決定是否擴大切除范圍，以避免進行對改善預后完全無意義的大手術，給患者帶來二次傷害。

2.4 規(guī)范術中診治流程

對于黏膜（T1a）、肌層內（T1b）和部分T2期的膽囊癌，術前可能存在無法診斷或評估的情況，因此預防此類IGBC必須依靠規(guī)范化的術中診治流程。術中超聲（intraoperative ultrasonography，IOUS）在膽囊切除前可用于肝側的癌疑者的再診斷，而規(guī)范化的標本處理則是取得正確的術中冰凍的前提。

與普通超聲相比，IOUS因其探頭分辨率高，可緊貼膽囊和肝臟表面掃查，自上世紀90年代起就被廣泛應用于肝膽手術的術中診斷。日韓兩國的研究表明，IOUS對于早期膽囊癌診斷的靈敏度和特異度分別可達81%和85%，并可鑒別T1期與T2期以上的膽囊癌[19]，有效性堪比術中冰凍[20]。對膽囊壁不規(guī)則增厚以及膽囊萎縮的患者，尤其是癌疑位于肝側者，術中切除膽囊前需常規(guī)行IOUS檢查。此外，當解剖結構不清時，IOUS還可用于肝門部、肝十二韌帶內和胰頭后的腫大淋巴結的確認。

術中冰凍病理診斷是避免IGBC發(fā)生的“最后一道防線”，為獲得可靠的病理學診斷，需規(guī)范處理手術標本。

2.4.1 膽囊標本：達到無瘤、不損傷膽囊黏膜和詳細記錄病灶特點等三大質控要求。（1）取出標本時須以標本袋或大紗墊包裹，避免和傷口直接接觸；（2）禁忌隨意剖開標本，應用細針在非癌疑處輕輕刺入標本，吸盡膽汁后自膽囊管斷端沿長軸切開，同樣需避免損傷癌疑部位，若觸診無法確定膽囊內部病灶的位置，可用高頻的術中超聲探頭協(xié)助尋找；（3）膽囊管單獨切下送檢，需注明斷端位置，若病灶本身位于膽囊管，需在膽囊體部距離病灶一定距離切開標本，并特別注意膽囊管斷端切緣的送檢；（4）若癌疑部位位于肝側，需特別注明有無一并切除的肝組織，亦或殘留部分膽囊壁組織于膽囊床；（5）詳細記錄以下標本信息（表1），并將此表和標本一同送檢病理科，如有需要，可與病理科醫(yī)師當面確認標本信息。

2.4.2 淋巴結標本：記錄淋巴結的位置（站數）、數目、大小、形態(tài)、質地、活動度以及是否與周圍組織臟器粘連等信息，同樣記入表1中。

表1 膽囊手術標本信息記錄表

2.4.3 腹腔臟器和（或）腹膜標本：根據術中活檢的情況記入表1中。建議通過手繪圖的形式將標本的形態(tài)記錄下來，以備對照病理報告和隨訪使用。

3 總結

與IGBC概念誕生的時代相比，不僅膽囊癌和慢性膽囊炎的外科診治方式已經發(fā)生巨變，而且對于膽囊癌和慢性膽囊炎的相關性、膽囊癌生物學行為的研究已十分深入，而影像學和病理學技術的發(fā)展使得早期膽囊癌的術前診斷成為可能。因此，繼續(xù)沿用IGBC概念是不合時宜的，我們只有通過不斷完善和規(guī)范慢性膽囊炎的臨床診治流程，努力提高早期膽囊癌的診斷率，才能達到提高膽囊癌遠期生存率、造?；颊叩哪康?。