生長抑素烏司他汀聯(lián)合氧化苦參堿對重癥胰腺炎腸粘膜屏障損傷的改善及HMGB1水平的影響

馬德淵， 李山林， 李艷秋

(1.青海省西寧市第一人民醫(yī)院急診科， 青海 西寧 810000 2.陜西省咸陽市第一人民醫(yī)院外科， 陜西 咸陽 712000)

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是臨床常見急重癥之一，主要是因多種因素誘發(fā)胰酶激活所致，導(dǎo)致患者胰腺組織發(fā)生水腫、出血甚至壞死的化學(xué)急性炎癥，嚴(yán)重累及毗鄰組織與其他器官系統(tǒng)[1]。絕大多數(shù)SAP患者早期可出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征，并伴有全身臟器衰竭，病情進(jìn)展快，嚴(yán)重影響患者機(jī)體免疫功能、儲備功能以及代償能力，病死率高達(dá)20%～30%。多項(xiàng)研究[2,3]發(fā)現(xiàn)SAP患者發(fā)病后釋放多種炎癥介質(zhì)，進(jìn)而造成腸黏膜屏障功能受損，既往臨床常主張?jiān)缙谛惺中g(shù)治療，然而病死率仍未有所改善。目前臨床尚未發(fā)現(xiàn)特效治療方法，近年來作為臨床治療SAP的代表聯(lián)合代表用藥之一，氧化苦參堿正逐漸凸顯其抗炎、鎮(zhèn)痛以及抗心律失常等優(yōu)勢，廣受SAP患者和臨床醫(yī)師的青睞，是當(dāng)前重癥胰腺炎治療藥物的研究熱點(diǎn)?，F(xiàn)為探析氧化苦參堿治療重癥胰腺炎患者的臨床效果，本次研究就院內(nèi)120例重癥胰腺炎患者進(jìn)行相關(guān)研究。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取2017年4月至2018年9月，120例重癥胰腺炎患者作為研究對象，年齡20～60歲，平均年齡為(42.38±12.52)歲，男女例數(shù)為76：44，男性患者占63.3%，女性患者占36.7%。發(fā)病時(shí)間2～19h，平均發(fā)病時(shí)間10.87(3.84,16.93)h。本次研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理會(huì)同意，所有患者及其家屬知情了解，并簽署同意書。本次研究根據(jù)簡單隨機(jī)分組法將所有SAP患者均分為對照組與觀察組，對照組60例患者，平均年齡為(41.76±11.09)歲，男女例數(shù)為37：23，男性患者占61.7%，女性患者占38.3%，發(fā)病時(shí)間2～18h，平均發(fā)病時(shí)間10.76(3.71,16.68)h；觀察組60例患者，平均年齡為(43.51±12.59)歲，男女例數(shù)為39：21，男性患者占65.0%，女性患者占35.0%，發(fā)病時(shí)間2～19h，平均發(fā)病時(shí)間11.03(4.02,17.01)h。兩組患者年齡、性別、發(fā)病時(shí)間以及臨床癥狀等組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)胰腺疾病學(xué)組制定的《中國急性胰腺炎診治指南(2013年)》[4]中急性胰腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)MRI、腹部超聲等檢查可見患者呈胰腺炎影像學(xué)改變；患者出現(xiàn)48h以上持續(xù)性器官功能障礙；患者改良Marshall評價(jià)總分>2分。排除標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)病時(shí)間至入院超過24h的患者；合并凝血功能障礙的患者；近期應(yīng)用免疫抑制劑治療的患者；合并其他惡性腫瘤的患者；合并嚴(yán)重肝腎功能障礙的患者；合并腸梗阻、消化道出血或腸道動(dòng)力障礙性疾病的患者。

1.2方 法

1.2.1對照組：禁水禁食，密切監(jiān)測患者生命體征，糾正電解質(zhì)紊亂，持續(xù)進(jìn)行胃腸減壓；予以抗生素美羅培南(石藥集團(tuán)河北中潤制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20065253，0.5g/支)1.0g溶于500mL規(guī)格的0.09%氯化鈉注射液中靜脈滴注12h，qd，予以抗感染治療；予以生長抑素(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)江蘇海慈生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字為H20066707，300μg/支)250μg/h，注射用奧美拉唑(江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字號為H20059052，40mg/支)8mg/h持續(xù)泵入；同時(shí)，予以烏司他汀(江蘇常山生化藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字號為H20040476，10萬IU/支)20萬IU溶于500mL規(guī)格的5%葡萄糖注射液中靜脈滴注，每天2次。

1.2.2觀察組在對照組的基礎(chǔ)上，聯(lián)合氧化苦參堿(山西振東泰盛制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字號為H20059335，10mL：150mg)150mg溶于500mL規(guī)格的10%葡萄糖注射液進(jìn)行靜脈滴注，qd。

1.3觀察內(nèi)容

1.3.1觀察兩組患者的腹痛緩解時(shí)間(d)、首次排便時(shí)間(d)、血淀粉酶恢復(fù)正常時(shí)間(d)、白細(xì)胞恢復(fù)正常時(shí)間(d)。

1.3.2實(shí)驗(yàn)室檢查：兩組患者均于治療前、治療后清晨空腹時(shí)抽取肘部外周靜脈血5mL，以3000r/min離心速度進(jìn)行離心10min，分離血清后，另取上清液，ELISA測定患者腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、白細(xì)胞介素1(IL-1)、高遷移率族蛋白B1(HMGB1)水平；應(yīng)用分光光度法測定血清中D-乳酸和二胺氧化酶(DAO)水平；采用顯色基質(zhì)鱟試劑顯色法測定內(nèi)毒素水平。

1.4療效判斷:根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(2002版)》[5]中療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行劃分，其中治愈：患者一周內(nèi)臨床癥狀、體征完全緩解，血尿淀粉酶水平恢復(fù)正常；好轉(zhuǎn)：患者患者一周內(nèi)臨床癥狀、體征顯著好轉(zhuǎn)，血尿淀粉酶水平恢復(fù)正常；顯效：患者一周內(nèi)臨床癥狀、體征基本減輕，血尿淀粉酶水平出現(xiàn)下降趨勢；無效：患者的臨床癥狀、體征未出現(xiàn)減輕，甚至病情惡化，血尿淀粉酶水平未出現(xiàn)改善。臨床療效總有效率=(治愈例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1兩組療效比較:觀察組有效率為93.33%(56/60)顯著高于對照組85.00%(51/60)，χ2=4.615，P<0.05,見表1。

表1 兩組療效比較n(%)

2.2兩組患者治療后臨床指標(biāo)情況比較:觀察組腹痛緩解時(shí)間(3.58±1.02)d、首次排便時(shí)間(3.09±0.68)d、血淀粉酶恢復(fù)正常時(shí)間(4.58±1.45)d、白細(xì)胞恢復(fù)正常時(shí)間(5.05±1.33)d均顯著低于對照組，P<0.05,見表2。

表2 兩組臨床指標(biāo)比較

2.3兩組患者炎癥因子比較:兩組患者治療前血清炎癥因子水平比較，無顯著差異，P>0.05；治療后，兩組血清炎癥因子水平均較本組治療前顯著改善，P<0.05；治療后，觀察組TNF-α(887.65±133.24)ng/L、IL-6(64.75±22.31)ng/L、IL-1(388.65±83.06)ng/L、HMGB1(32.43±23.67)μg/mL均顯著低于對照組，P<0.05,見表3。

表3 兩組患者炎癥因子比較

2.4兩組患者治療前、后腸道黏膜屏障功能的變化情況比較:兩組患者治療前腸道黏膜屏障功能指標(biāo)水平比較，無顯著差異，P>0.05；治療后，兩組腸道黏膜屏障功能指標(biāo)水平均較本組治療前顯著改善，P<0.05；治療后，觀察組患者血清DAO(8.16±2.04)U/L、血清D-乳酸(6.51±0.53)mg/L、肉毒素(16.42±6.87)EU/L均顯著低于對照組水平，P<0.05,見表4。

表4 兩組患者治療前后腸道黏膜屏障功能指標(biāo)的變化情況比較

3 討 論

胰腺分泌消化酶以輔助消化食物，然而如胰腺內(nèi)胰酶被激活，會(huì)導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生全身炎癥反應(yīng)，消化自身胰腺組織，并發(fā)急性胰腺炎出血壞死。臨床實(shí)踐研究[6]顯示，約10%～20%的輕癥急性胰腺炎患者出現(xiàn)病情惡化后，終發(fā)展為重癥胰腺炎，伴有不同程度地上腹痛、惡心嘔吐以及體溫異常升高等臨床體征。同時(shí)，SAP患者發(fā)病后機(jī)體釋放大量炎癥介質(zhì)，消化自身胰腺組織，使腸黏膜通透性急驟增強(qiáng)，進(jìn)而造成患者腸黏膜屏障功能損傷，嚴(yán)重病變情況下會(huì)引起機(jī)體多器官功能嚴(yán)重衰竭或感染。

本次研究結(jié)果中，觀察組療效優(yōu)于對照組，這提示針對SAP患者，予以基礎(chǔ)治療聯(lián)合氧化苦參堿治療可顯著提高療效，促患者上腹部疼痛、腹脹以及惡心嘔吐等臨床癥狀快速消失，明顯降低血尿淀粉酶水平，維持正常的腸道運(yùn)動(dòng)和消化吸收功能。臨床基礎(chǔ)治療通過予以足量抗生素可有效防治感染，同時(shí)予以奧美拉唑、生長抑素等基礎(chǔ)藥物以達(dá)到抑酸抑酶的治療目的，進(jìn)行相應(yīng)的營養(yǎng)支持治療、胃腸持續(xù)減壓以及糾正患者電解質(zhì)與酸堿平衡等基礎(chǔ)治療措施。氧化苦參堿內(nèi)主要成分是喹諾里西啶類生物堿，從苦參、苦豆子、山豆根和廣豆根等藥用豆科植物中生物堿類成分的有效提取分離純化而來。在基礎(chǔ)藥物奧美拉唑及生長抑素的治療基礎(chǔ)上聯(lián)合氧化苦參堿治療，可顯著發(fā)揮其抗炎、抗病原體、鎮(zhèn)痛、免疫調(diào)節(jié)以及抗心律失常等多重功效。根據(jù)《中國急性胰腺炎診治指南》[4]可知，絕大多數(shù)SAP患者主要以劇烈上腹部疼痛和血清淀粉酶活性異常高于正常上限值3倍為臨床發(fā)病特點(diǎn)，而SAP患者因全身炎性反應(yīng)導(dǎo)致其體內(nèi)白細(xì)胞過度激活[7]。本次研究結(jié)果顯示觀察組血淀粉酶恢復(fù)正常時(shí)間(4.58±1.45)d、白細(xì)胞恢復(fù)正常時(shí)間(5.05±1.33)d均顯著低于對照組，這提示氧化苦參堿聯(lián)合基礎(chǔ)治療可顯著發(fā)揮其抗炎、穩(wěn)定細(xì)胞膜上的作用，通過抑制促炎細(xì)胞因子的釋放以改善細(xì)胞粘附分子上調(diào)和白細(xì)胞活化等其他連鎖、放大反應(yīng)，進(jìn)而較基礎(chǔ)治療明顯縮短血淀粉酶與白細(xì)胞恢復(fù)正常時(shí)間，同時(shí)可明顯緩解患者上腹部疼痛，促進(jìn)腸道運(yùn)動(dòng)，這也驗(yàn)證了本次研究中觀察組腹痛緩解時(shí)間(3.58±1.02)d、首次排便時(shí)間(3.09±0.68)d均顯著低于對照組。

目前，臨床主張通過觀察SAP患者臨床癥狀，結(jié)合腹部超聲等影像學(xué)檢查結(jié)果分析患者病情變化情況，但其臨床檢查費(fèi)用高、耗時(shí)長，可能增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)與心理壓力。有關(guān)HMGB1的研究認(rèn)為[8]，可正向調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的級聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)一步加劇患者全身炎癥反應(yīng)，因此HMGB1表達(dá)水平與疾病的發(fā)生發(fā)展、預(yù)后存在緊密聯(lián)系。本次研究結(jié)果顯示，治療后，兩組血清炎癥因子水平均較本組治療前顯著改善，其中觀察組HMGB1(32.43±23.67)μg/mL顯著低于對照組水平，這是因?yàn)檠趸鄥A聯(lián)合基礎(chǔ)治療用藥，可明顯抑制已激活的單核巨噬細(xì)胞分泌大量炎癥因子釋放到細(xì)胞外，有效阻止炎癥因子促HGMB1分泌的過程，可降低炎癥介質(zhì)水平，進(jìn)而有效改善患者炎癥反應(yīng)與免疫狀態(tài)，利于治療預(yù)后情況。危急重癥SAP發(fā)病后，患者體內(nèi)會(huì)出現(xiàn)抗炎-抑炎的平衡紊亂，由于機(jī)體無法拮抗過度的炎癥反應(yīng)，最終引起全身性的炎性反應(yīng)綜合征。研究表明[9,10]，急性反應(yīng)期炎癥介質(zhì)不僅誘導(dǎo)SAP患者全身炎癥反應(yīng)，還可引起血管通透性增加，并參與補(bǔ)體活化，進(jìn)而造成自身胰腺組織出現(xiàn)持續(xù)壞死，與此同時(shí)還可促釋放TNF-α。而TNF-α作為重要炎癥介質(zhì)，可激發(fā)一系列級聯(lián)反應(yīng)后作用于多種細(xì)胞，從而促IL-1、IL-6等因子生成，并增加毛細(xì)血管的通透性，形成惡性循環(huán)。本次研究結(jié)果顯示，觀察組TNF-α(887.65±133.24)ng/L、IL-6(64.75±22.31)ng/L、IL-1(388.65±83.06)ng/L均顯著低于對照組水平。臨床基礎(chǔ)治療主要可糾正水電解質(zhì)恢復(fù)平衡，維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定狀態(tài)，抑制胰酶及消化酶等，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合氧化苦參堿治療可降低血清中IL-1、IL-6、TNF-α等炎癥因子水平，進(jìn)而發(fā)揮改善患者胰腺及全身的微循環(huán)障礙等治作用。

絕大多數(shù)SAP患者病死原因是其腸內(nèi)常駐菌移位所致的胰腺、胰周組織繼發(fā)感染，臨床考慮這與腸上皮細(xì)胞旁間隙的異常開放存在聯(lián)系，而這主要是因內(nèi)毒素、TNF-α等多種細(xì)胞因子過度表達(dá)所致，進(jìn)而導(dǎo)致SAP患者腸黏膜對細(xì)菌、毒素蛋白等通透性增加，損傷腸黏膜屏障功能，最終引發(fā)腸道菌群過度繁殖及移位入血，甚至累及其他重要組織臟器繼發(fā)感染致死[11]。因此，需通過減少腸道細(xì)菌移位以達(dá)到保護(hù)SAP患者腸黏膜屏障功能的治療目的，本次研究結(jié)果中，治療后，兩組腸道黏膜屏障功能指標(biāo)水平均較本組治療前顯著改善，其中觀察組患者血清DAO(8.16±2.04)U/L、血清D-乳酸(6.51±0.53)mg/L、肉毒素(16.42±6.87)EU/L均顯著低于對照組水平，這是因?yàn)榛A(chǔ)治療中進(jìn)行早期營養(yǎng)支持，可有效保持SAP患者腸黏膜結(jié)構(gòu)和功能的完整性，明顯減少腸道菌群移位，緩解腸黏膜損傷程度。在此基礎(chǔ)上聯(lián)合氧化苦參堿，這助于減少粒細(xì)胞凝聚水平，進(jìn)而降低免疫反應(yīng)程度以促進(jìn)腸黏膜屏障損傷的修復(fù)，避免因腸道黏膜受損傷后大量DAO進(jìn)入血液或腸腔內(nèi)，降低對細(xì)菌代謝物D-乳酸的腸黏膜通透程度，進(jìn)而降低應(yīng)激反應(yīng)。氧化苦參堿中有效成分可刺激機(jī)體胃酸和胃蛋白酶分泌，進(jìn)而保護(hù)腸黏膜的化學(xué)屏障，并有效抑制多種腸道細(xì)菌滋生，阻止內(nèi)毒素移位入血，加速腸道蠕動(dòng)。

綜上所述，針對重癥胰腺炎患者予以氧化苦參堿聯(lián)合基礎(chǔ)治療，臨床療效顯著，可顯著降低炎癥因子水平，改善患者腸黏膜屏障功能，值得臨床推廣使用。